FNE - Resolución 3157 de 2018

1 su Á ! e

REPUBLICA DE COLOMBIA

MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL RESOLUCIÓN NÚMERO. 23157 DE 2018 (26 JUL 2018

Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de sintesis química” EL MINISTRO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL En ejercicio de sus facultades legales, en especial, las conferidas por el artículo 7 del Decreto 843 de 2016 y en desarrollo del Decreto 677 de 1995 y, CONSIDERANDO Que el inciso segundo del artículo 245 de la Ley 100 de 1993 determina que el Gobierno Nacional reglamentará, entre otros, el régimen de registros sanitarios de los productos objeto de competencia por parte del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA, dentro de los cuales se encuentran los medicamentos. Que los requisitos para la obtención de los registros sanitarios de medicamentos de síntesis química están contemplados en el Decreto 677 de 1995 y sus modificatorias, norma que dispone en los artículos 22 literal n) y 31, numeral 1 y su parágrafo cuarto, que el interesado en obtener ante el INVIMA el correspondiente registro sanitario, deberá aportar los estudios de estabilidad que determinan el periodo de vida útil del producto. Que mediante Resolución 2514 de 1995, el entonces Ministerio de Salud adoptó la guía práctica de requisitos para el desarrollo de estudios de estabilidad de medicamentos. Que Colombia fue clasificada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el informe 43 (WHO Technical Report Series, número 953, 2009), en la zona climática IVb, por lo cual el Ministerio de Salud y Protección Social, de acuerdo con lo dispuesto en el artículo

43 (WHO Technical Report Series, número 953, 2009), en la zona climática IVb, por lo cual el Ministerio de Salud y Protección Social, de acuerdo con lo dispuesto en el artículo 7 del Decreto 843 de 2016, debe establecer los requisitos y criterios a que habrán de sujetarse los estudios de estabilidad que deben presentar los interesados en la obtención de registro sanitario para los medicamentos de síntesis quimica y su vigencia. Que en consonancia con lo anterior, los estudios de estabilidad que presenten los interesados en obtener el registro sanitario deben tomar en cuenta esta clasificación para evaluar la variación en el tiempo de la calidad de los ingredientes farmacéuticos activosIFAs y de los productos farmacéuticos terminados PFTs, con el propósito de establecer la vida útil y las condiciones de almacenamiento recomendadas. Que la Dirección de Medicamentos y Tecnologías en Salud de este Ministerio en conjunto con el INVIMA revisó fuentes nacionales e internacionales y estructuró la guía de estabilidad de los medicamentos de síntesis química de acuerdo con el desarrollo científico en el ámbito farmacéutico y la actual clasificación de zona climática para Colombia, acogiendo las recomendaciones del Comité de expertos sobre las especificaciones farmacéuticas de la Organización Mundial de la Salud OMS y de la Conferencia Internacional de Armonización sobre los estudios de estabilidad para los medicamentos de sintesis química. Que este Ministerio mediante oficio número 201724001743561 y MinCIT numero1-2017016131, solicitó concepto previo al Ministerio de Comercio, Industria y Turismo, en

medicamentos de sintesis química. Que este Ministerio mediante oficio número 201724001743561 y MinCIT numero1-2017016131, solicitó concepto previo al Ministerio de Comercio, Industria y Turismo, en cumplimiento a lo dispuesto en el artículo 2.2.1.7.5.6. del Decreto 1074 de 2015, UnicoA RESOLUCIÓN NÚMERO 9197 De?6 JUL 20182018 HOJA No. 2 de 38 Continuación de la resolución “Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de sintesis química” Reglamentario del Sector Comercio, Industria y Turismo, ante lo cual la Dirección de Regulación de dicho Ministerio, mediante radicado 2-2017-018462 recibido por este Ministerio el 22 de septiembre del 2017 con radicado 201742302104842, manifestó que “(...) a la luz del Acuerdo sobre Obstáculos Técnicos al Comercio de la Organización Mundial del Comercio, no tiene que ver con un reglamento técnico de producto, por ende no está sujeto a lo señalado en el artículo 2.2.1. 7.5.6 del Decreto 1595 de 5 de agosto del 2015”. En mérito de lo expuesto, RESUELVE Artículo 1. Objeto. La presente resolución tiene por objeto expedir la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química” contenida en el anexo técnico que hace parte integral de la presente resolución. Artículo 2. Ámbito de aplicación. La presente resolución aplica a: 2.1.Los interesados eñ obtener registro sanitario de medicamentos de sintesis química.

química” contenida en el anexo técnico que hace parte integral de la presente resolución. Artículo 2. Ámbito de aplicación. La presente resolución aplica a: 2.1.Los interesados eñ obtener registro sanitario de medicamentos de sintesis química. 2.2. Los titulares de registro sanitario interesados en renovar los registros sanitarios de medicamentos de síntesis química. 2.3. Los titulares de registro sanitario, cuando se presenten modificaciones al mismo, por cambios en aspectos que tienen efecto sobre la estabilidad del medicamento. 2.4. Los titulares de registro sanitario, fabricantes e importadores de medicamentos de sintesis química. Parágrafo. Los destinatarios de la presente resolución garantizarán la estabilidad del medicamento de síntesis química en todo el proceso productivo, desde el ingrediente farmacéutico activo hasta el final de la vida útil del producto farmacéutico terminado, así como durante la vigencia del registro sanitario, en los términos del anexo que hace parte integral del presente acto administrativo. Artículo 3. Responsabilidad. Serán responsables dei cumplimiento de las disposiciones aquí previstas, los titulares de los registros sanitarios, fabricantes e importadores de los medicamentos de sintesis quimica, que presenten los estudios de estabilidad ante el INVIMA, garantizando con ello la veracidad de la información que allí suministren y cumpliendo los requisitos señalados en esta resolución incluyendo el anexo técnico que hace parte de este acto. Artículo 4. Responsabilidad en las condiciones de almacenamiento. Durante todo el tiempo de vida útil del medicamento, el titular de registro, el fabricante, el importador, el acondicionador, el envasador, el semielaborador, el distribuidor o cualquiera que

Artículo 4. Responsabilidad en las condiciones de almacenamiento. Durante todo el tiempo de vida útil del medicamento, el titular de registro, el fabricante, el importador, el acondicionador, el envasador, el semielaborador, el distribuidor o cualquiera que intervenga en la cadena de fabricación, comercialización, distribución y utilización, deberá garantizar en lo que le compete, las condiciones de almacenamiento del producto aprobadas por el INVIMA. Artículo 5. Estabilidad del Ingrediente Farmacéutico Activo IFA. Los interesados en obtener el registro sanitario, su renovación o modificación no son responsables de la realización de los estudios de estabilidad del IFA, pero deben presentar la información de estabilidad del IFA contenida en el numeral 7.1, proveniente del fabricante del IFA, Igualmente, deben cumplir las condiciones de almacenamiento y material de envase, definidas por el fabricante del IFA. En su defecto, los interesados pueden realizar estudios propios de estabilidad del IFA, en cuyo caso deben tener en cuenta las disposiciones contenidas en el numeral 2 del anexo técnico.26 JUL 2018 RESOLUCIÓN NÚMERO DE. 23157 2018 HOJA No. 3 de 38 Continuación de la resolución “Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química" Artículo 6. Estabilidad para productos fitoterapéuticos y gases medicinales. La “Guía para el Desarrollo y Presentación de los Estudios de Estabilidad de Medicamentos”, adoptada en la Resolución 2514 de 1995, aplicará únicamente para gases medicinales y productos fitoterapéuticos. Artículo 7. Vigencia. El presente acto administrativo regirá a partir de la fecha de su

adoptada en la Resolución 2514 de 1995, aplicará únicamente para gases medicinales y productos fitoterapéuticos. Artículo 7. Vigencia. El presente acto administrativo regirá a partir de la fecha de su publicación y surte efectos para productos farmacéuticos terminados cuarenta y cuatro (44) meses después de la publicación y para Ingredientes Farmacéuticos Activos — IFA sesenta y ocho (68) meses después de la publicación.

PUBLÍQUESE Y CUMPLASE

Dada en Bogotá, D. C., a los 9 5 JUL 2018

AVIRIA URIBE

y Protección Social_ Y, nistro deResoLución NÚMERO 3157 De 26 JUL MDibows HOJA No. 4 de 38 Continuación de la resolución “Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química”

ANEXO TÉCNICO

GUÍA PARA EL DESARROLLO Y PRESENTACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE

ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA

CONTENIDO

4. INTRODUCCIÓN

OBJETIVO DE ESTA GUÍA

ALCANCE DE LA GUÍA

PRINCIPIOS GENERALES

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACEPTADOS EN COLOMBIA

2. ESTABILIDAD PARA INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS (IFAs)

2,1. ASPECTOS GENERALES

2.2, ENSAYOS BAJO ESTRÉS

2.3. SELECCIÓN DE LOS LOTES

24. SISTEMA DE ENVASE Y CIERRE

2.5. ESPECIFICACIONES

2.6. FRECUENCIA DE ANÁLISIS

27. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO PARA EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD

24. SISTEMA DE ENVASE Y CIERRE

2.5. ESPECIFICACIONES

2.6. FRECUENCIA DE ANÁLISIS

27. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO PARA EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 27.14. Caso General 2.7.2. IFAs destinados a ser almacenados en un refrigerador 2.7.3. — IFAs destinados a ser almacenados en un congelador 2.7.4. IFAs destinados a ser almacenados por debajo de -20%C

28. GARANTÍA DE LA ESTABILIDAD

29. EVALUACIÓN

210. — LEYENDAS Y ETIQUETADO

211 ESTUDIOS DE ASEGURAMIENTO DE LA ESTABILIDAD (ON-GOING STABILITY)

3. ESTABILIDAD EN LOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS TERMINADOS (PFTs)

3.1, ASPECTOS GENERALES

32. OBJETIVOS DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD

33. FOTOESTABILIDAD

3.4. SELECCIÓN DE LOTES

35. ENVASE PRIMARIO Y CIERRE DEL PRODUCTO

36. ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO TERMINADO

3.7, FRECUENCIA DE LOS ENSAYOS

38. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO PARA EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 3.8.1. Caso General 3.8.2. PFTs envasados en recipientes impermeables 3.8.3. PFTs envasados en recipientes semipermeables 3.8.4. — PFTs destinados a ser almacenados en un refrigerador 3.8.5. PFTs destinados a ser almacenados en un congelador 3.8.6. — PFTs destinados a ser almacenados por debajo de — 20"C 3.8.7. Consideraciones adicionales para las condiciones de almacenamiento

3.8.5. PFTs destinados a ser almacenados en un congelador 3.8.6. — PFTs destinados a ser almacenados por debajo de — 20"C 3.8.7. Consideraciones adicionales para las condiciones de almacenamiento

3.9. GARANTÍA DE LA ESTABILIDAD

3.10, EVALUACIÓN

3.11. LEYENDAS Y ETIQUETADO

312. ESTABILIDAD EN USO 3.13 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN LA ETAPA DE POSTMERCADEO POR CAMBIOS

QUE AFECTAN LA ESTABILIDAD

3.14, — ESTUDIOS DE ASEGURAMIENTO DE LA ESTABILIDAD (ON-GOING STABILITY)

4. CONSIDERACIONES SOBRE EL DISEÑO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 4.1. ASPECTOS GENERALES Metodología analítica indicadora de estabilidad Temperaturas de almacenamiento Calidad microbiológica Productos de descomposición o degradación Consideraciones sobre los ensayos a efectuar según la forma farmacéutica en estudio Consideraciones de tipo estadisticoo o. 26 JUL 2018 RESOLUCIÓN NÚMERO DE 023157 2018 HOJANo. 5 de 38

Continuación de la resolución “Por fa cual se expide la “Guia para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de sintesis química”

42. ASPECTOS ESPECIFICOS 4.2.1. Consideraciones para el diseño experimental 4.2.2. Consideraciones a aplicar para el muestreo

423. Consideraciones sobre el número de muestras a utilizar ANÁLISIS DE LOS DATOS E INTERPRETACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD (9)

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ESPECIALES

6.1. PARAAPOYAR EXCURSIONES DE LAS CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Y

ANÁLISIS DE LOS DATOS E INTERPRETACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD (9)

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ESPECIALES

6.1. PARAAPOYAR EXCURSIONES DE LAS CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Y

DISTRIBUCION

6.2. PRODUCTO A GRANEL, EN PROCESO O INTERMEDIO

7. PRESENTACIÓN DEL PROTOCOLO E INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD

71. ELEMENTOS DEL INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD DEL IFA 71.2. ELEMENTOS DE UN PROTOCOLO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DEL PFT

73. ELEMENTOS DEL INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD DEL PFT

8. GLOSARIO

9. APENDICE 1. ÁRBOL DE DECISIÓN

10. BIBLIOGRAFIA

pRESOLUCIÓN NÚMERO 3157 ne 76 SUL Mor Hoya no. 6 de 38 Continuación de la resolución "Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química” 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 2. 2.1. INTRODUCCIÓN El presente documento se estructura tomando como referencia el Anexo 2 del Informe 43 de la OMS de 2009, fas guías ICH sobre los requerimientos para el desarrollo y presentación de estudios de estabilidad y la Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos acogida mediante Resolución 2514 de 1995, desde el trámite del Registro Sanitario, hasta la verificación del cumplimiento de las BPM. Los estudios de estabilidad para los medicamentos de síntesis química que se comerciaticen

de medicamentos acogida mediante Resolución 2514 de 1995, desde el trámite del Registro Sanitario, hasta la verificación del cumplimiento de las BPM. Los estudios de estabilidad para los medicamentos de síntesis química que se comerciaticen en el territorio nacional deben cumplir con la temperatura de 30%C + 2C, y la humedad relativa de 75% HR + 5% HR, de acuerdo con la Zona Climática Vb establecida por la Organización Mundial de la Salud - OMS, para Colombia. OBJETIVO DE ESTA GUÍA Este documento se constituye en un lineamiento para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de los medicamentos de sintesis química. ALCANCE DE LA GUÍA Esta directriz se aplica a los ingredientes farmacéuticos activos (IFAs) y productos farmacéuticos terminados (PFTs) nuevos y a los ya comercializados de sintesis química, en cualquier modalidad de comercialización en el país. Par lo tanto, lo aquí descrito excluye los estudios de estabilidad de productos cosméticos, productos fitoterapéuticos, medicamentos homeopáticos, gases medicinales, radiofármacos, suplementos dietarios y productos biológicos. PRINCIPIOS GENERALES El propósito de un estudio de estabilidad es suministrar la evidencia de la variación en la calidad de un IFA o de un PFT en el tiempo por la influencia de diferentes factores ambientales, tales como la temperatura, la humedad y la luz, entre otros (1, 2). El programa de estudios de estabilidad también incluye la evaluación de los factores relacionados con el producto que influyen en su calidad, como por ejemplo, la interacción del IFA con tos excipientes, con el sistema de envase y cierre y los materiales de empaque, así como la incompatibilidad entre

estabilidad también incluye la evaluación de los factores relacionados con el producto que influyen en su calidad, como por ejemplo, la interacción del IFA con tos excipientes, con el sistema de envase y cierre y los materiales de empaque, así como la incompatibilidad entre IFAs y entre excipientes dentro de una misma formulación, como por ejemplo entre las vitaminas de un producto multivitamínico, o entre preservantes o viscosantes (1). Como resultado de estos estudios de estabilidad, se logra establecer el periodo de reanálisis y la vida útil de un IFA, la vida útil de un PFT y las condiciones de almacenamiento recomendadas según la zona de comercialización del medicamento (1,2). Adicional a esto, los estudios de estabilidad son el soporte fundamental para el desarrollo de un producto, así como para la vigilancia de su calidad en la etapa de postmercadeo. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACEPTADOS EN COLOMBIA En Colombia se aceptan los siguientes tipos de estudios de estabilidad para presentar la solicitud, modificación o renovación de un registro sanitario de un medicamento, a saber: a) Estudios de Estabilidad a largo plazo o natural b) Estudios de Estabilidad a corto plazo o acelerados c) Estudios de estabilidad en la etapa de Postmercadeo d) Estudios de aseguramiento de estabilidad (on-goingstability) Los estudios de corto plazo (estabilidad acelerada) sirven para predecir la vida útil más probable (tentativa) del PFT en condiciones normales de almacenamiento y los estudios a largo plazo (estabilidad natural) sirven para establecer la vida útil definitiva det PFT bajo condiciones de almacenamiento definidas. Por esta razón, los primeros, los acelerados, se consideran provisionales y no son obligatorios si se cuenta con los estudios de largo plazo terminados

(estabilidad natural) sirven para establecer la vida útil definitiva det PFT bajo condiciones de almacenamiento definidas. Por esta razón, los primeros, los acelerados, se consideran provisionales y no son obligatorios si se cuenta con los estudios de largo plazo terminados hasta el final de la vida útil solicitada. Los estudios de estabilidad natural se consideran definitivos y son de carácter obligatorio.

ESTABILIDAD PARA INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS (IFAs)

ASPECTOS GENERALESRESOLUCIÓN NÚMERO 3157 pe 26 JUL 2 018. 2018 HOJA No. 7 de 38

Continuación de la resolución “Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de sintesis química” 2.2. La información sobre la estabilidad de un IFA es una parte integral del acercamiento sistemático para la evaluación de la estabilidad (1,2). Los atributos generales que deben ser evaluados en un IFA en un estudio de estabilidad son la apariencia, la cuantificación o la potencia y la concentración de los productos de descomposición. Sin embargo, se pueden utilizar otros parámetros susceptibles de alteración, dependiendo de las caracteristicas del IFA, como puede ser el ensayo microbiológico (1). El periodo de reanálisis de un IFA o la vida útil asignada por el fabricante se deriva necesariamente de los datos provenientes del estudio de estabilidad (1), por lo que no se puede establecer una vigencia o reanálisis del IFA más allá del citado por el fabricante del IFA, sin el respectivo soporte del estudio de estabilidad del mismo. Los IFAs deben ser almacenados bajo las condiciones recomendadas y en el material de envase original, de acuerdo con tos estudios de estabilidad realizados por el fabricante del

respectivo soporte del estudio de estabilidad del mismo. Los IFAs deben ser almacenados bajo las condiciones recomendadas y en el material de envase original, de acuerdo con tos estudios de estabilidad realizados por el fabricante del mismo. De mantenerse estas condiciones en el lugar de almacenamiento del IFA, el Titular de! PFT no está obligado a realizar los estudios de estabilidad del IFA, pero si debe presentar los estudios de estabilidad realizados por el fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y la información presentada debe contener como minimo lo descrito en el numeral 7.1. En caso que el IFA no se almacene bajo las condiciones recomendadas por el fabricante de! mismo o no se conserve en el material de envase original, dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cua! se destina almacenar el IFA hasta el fin de la vida útil establecida, teniendo en cuenta lo dispuesto en el numeral 2 y la información presentada debe contener como minimo lo descrito en el numeral 7.1. Estos estudios suministran la información experimental del efecto del cambio de la condición de almacenamiento utilizada, sobre la estabilidad y calidad del IFA, de tal manera que los resultados obtenidos permitan tomar las decisiones correspondientes sobre la vida útil del IFA, así como su uso e impacto en el PFTF. ENSAYOS BAJO ESTRÉS Los ensayos bajo estrés realizados en un IFA pueden ayudar a identificar los productos de

sobre la vida útil del IFA, así como su uso e impacto en el PFTF. ENSAYOS BAJO ESTRÉS Los ensayos bajo estrés realizados en un IFA pueden ayudar a identificar los productos de degradación, lo que a su vez apoya en el estabtecimiento de las rutas de descomposición, la estabilidad intrínseca de ia molécuia y para validar la capacidad indicadora de estabilidad que posee el procedimiento analítico que se está diseñando para aplicar en los estudios de estabilidad. La naturaleza de los ensayos bajo estrés depende del IFA en particular y del tipo de PFT involucrado (1,2). Se pueden utilizar los siguientes enfoques para ta evaluación de un IFA (1): a) Cuando exista información disponible, se acepta suministrar los datos importantes que se hayan publicado en la literatura científica con el fin de identificar los productos de descomposición, así como los mecanismos de reacción. b) Cuando no haya información disponible, se deben desarrollar los estudios bajo estrés. Los estudios bajo estrés se pueden llevar a cabo sobre un solo lote del (FA. Estos deben incluir el efecto de la temperatura, trabajando con incrementos de 10%C (por ej. 50C, 60C, etc.) por encima de la temperatura utilizada para los ensayos acelerados (40C), la humedad (por ej. 75 % de humedad relativa (HR) ó mayor) y según el casa, la oxidación y la fotólisis del IFA. Los ensayos también deben evaluar ta susceptibilidad del IFA a la hidrólisis cuando está en solución ó suspensión, par medio de un estudio dentro de un rango de valores de pH justificados. La fotoestabilidad debe ser desarrollada como parte integral de los ensayos bajo estrés (1,2). Para

ó suspensión, par medio de un estudio dentro de un rango de valores de pH justificados. La fotoestabilidad debe ser desarrollada como parte integral de los ensayos bajo estrés (1,2). Para la realización de estudios de fotoestabilidad ver la Guía ICH Q1B sobre “Ensayos de fotoestabilidad de nuevos IFAs y PFTS” (3), Los resultados de estos ensayos forman parte integral de la información que se debe presentar a la autoridad regulatoria (1,2).

2.3. SELECCIÓN DE LOS LOTESRESOLUCIÓN NUMERO 3157 og 26 JUL 201 Bbo18 HOJA No. 8 de 38

Continuación de la resolución “Por fa cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de sintesis química” 2.4, 2.5. 2.6. 2.7. Se debe suministrar datos de los estudios de estabilidad provenientes de por lo menos tres lotes primarios fabricados del IFA. Los lotes deben ser fabricados por lo menos a la escala piloto industrial, empleando la misma ruta sintética que se sigue en los lotes de producción industrial y utilizando un método de manufactura y procedimiento que simule todo el proceso final que se emplea para la manufactura de lotes industriales (1,2). La calidad giobal de los lotes de IFA colocados en estudio de estabilidad, debe ser representativa de la calidad del material que va a ser elaborado en escala de producción industrial (1,2). Para IFAs que se conoce cientificamente que son estables, se puede presentar información proveniente de por lo menos dos lotes primarios (1). SISTEMA DE ENVASE Y CIERRE Los estudios de estabilidad para un IFA se deben conducir envasándolo en el mismo sistema

información proveniente de por lo menos dos lotes primarios (1). SISTEMA DE ENVASE Y CIERRE Los estudios de estabilidad para un IFA se deben conducir envasándolo en el mismo sistema de envase y cierre que se propone para st almacenamiento y distribución, o en uno que lo simule al máximo (1,2). ESPECIFICACIONES Los estudios de estabilidad deben incluir la evaluación de aquellos atributos de! IFA que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que se conoce influyen sobre la calidad, seguridad y/o eficacia (1,2). El ensayo debe cubrir en forma apropiada los atributos físicos, químicos, biológicos (p.ej. potencia en antibióticos) y microbiológicos que fueron mencionados en el numeral 2.1. Se debe utilizar un método analítico validado, especifico e indicador de estabilidad. Los aspectos a replicar y la cantidad de réplicas que deben efectuarse dependerán de los resultados obtenidos en el estudio de validación (1,2). Cabe resaltar que dentro de ¿as BPM, el fabricante de un PFT, es el responsable de verificar las especificaciones de calidad del IFA. FRECUENCIA DE ANÁLISIS Para los estudios de largo plazo, la frecuencia de análisis debe ser lo suficiente para cubrir el periodo de reanálisis o de vida útil propuesto para el IFA (1,2). Para IFAs a los que se propone un periodo de reanálisis o una vida útil de por lo menos doce meses, la frecuencia de tos ensayos en condiciones de almacenamiento de largo plazo, por lo general, será cada tres meses durante el primer año, cada seis meses en el segundo año y anualmente de ahi en adelante hasta llegar al periodo de reanálisis o vida útil propuesto (1,2).

general, será cada tres meses durante el primer año, cada seis meses en el segundo año y anualmente de ahi en adelante hasta llegar al periodo de reanálisis o vida útil propuesto (1,2). Á condiciones de almacenamiento aceleradas, se recomienda un estudio de seis meses que incluya por lo menos tres puntos de ensayo teniendo en cuenta el punto final y el iniciat (p. ej., 0, 3 y 6 meses). Cuando se sospeche (con base en la experiencia adquirida) que los resultados de un estudio acelerado se aproximan al criterio de “cambio significativo”, se debe incrementar el número de ensayos, bien sea adicionando muestras en el punto final o incluyendo un cuarto punto en el diseño del estudio (1,2). Cuando la condición de almacenamiento intermedia se emplea como resultado de un cambio significativo en el estudio de estabilidad acelerado, se recomienda evaluar por lo menos cuatro puntos, que incluyan el inicial y el final (p. ej. O, 6, 9, y 12 meses) para un estudio de doce meses (1,2). CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO PARA EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD Por lo general un IFÁ debe ser evaluado en las condiciones de almacenamiento (con tolerancias apropiadas), lo que permite evaluar su estabilidad térmica y si es aplicable, su sensibilidad a la humedad. Las condiciones de almacenamiento y la longitud de los estudios deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, la distribución y el uso (1,2). Las tolerancias de las condiciones de almacenamiento se definen, como las variaciones aceptables en temperatura y humedad relativa de los sitios de almácenámiento para los

estudios de estabilidad. Los equipos utilizados deben ser capaces de controlar las condicioneso JE2018 . | "RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 DE 26 JUE 2018 HOJA No. 9 de 38 Continuación de la resolución “Por ta cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de sintesis química” de almacenamiento, dentro de los rangos definidos en esta guía. Las condiciones de almacenamiento deben ser monitoreadas y registradas. Se aceptan como inevitables, los cambios ambientales cortos debidos a la apertura de las puertas de! sitio de almacenamiento. Se debe evaluar el efecto de las excursiones (temperatura y humedad relativa), debido a la falla de los equipos, diligenciando un reporte, si se considera que esto afecta los resultados de estabilidad. Las excursiones que exceden por más de 24 horas las tolerancias definidas, se deben describir en el informe del estudio, así como la evaluación de los efectos (1). En el momento de la solicitud del Registro Sanitario del PFT, los estudios de estabilidad de largo plazo del IFA se deben haber desarrollado durante un mínimo de doce meses para el número de lotes especificados en el numerai 2.3 y los estudios se deben continuar por un tiempo suficiente para cubrir el periodo de reanálisis o de vida útil propuesto. Para los compuestos que se reconocen científicamente como estables, los datos mencionados deben cubrir un mínimo de seis meses en el momento de la solicitud de registro. Los datos adicionales acumulados durante el periodo de evaluación de la solicitud de registro, se deben entregar a la autoridad cuando lo requiera. Los datos provenientes de los estudios a condiciones aceleradas y si es apropiado, los provenientes de almacenamiento a condiciones intermedias, pueden ser

acumulados durante el periodo de evaluación de la solicitud de registro, se deben entregar a la autoridad cuando lo requiera. Los datos provenientes de los estudios a condiciones aceleradas y si es apropiado, los provenientes de almacenamiento a condiciones intermedias, pueden ser utilizados para evaluar el efecto de las salidas accidentales cortas (excursiones) de las condiciones de almacenamiento etiquetadas (tal como puede ocurrir durante la distribución) (1,2). Las condiciones de almacenamiento para los IFAs en los estudios a largo plazo, acelerados y cuando sea apropiado, intermedios, se detallan en los numerales 2.7.1 a 2.7.4. El llamado caso general aplica si el IFA no está especificamente cubierto por las condiciones indicadas en los numerales 2.7.2 a 2.7.4. (1,2) 2.7.1. Caso General Tabla 1. Caso general (1,2) Mínimo periodo de tiempo cubierto”: borlos dátos suministrados ¿.... 5! 200 + 2 /60% HR + 5% HR o Naturaj 30"C + 2C/65% HR x 5% HR o | 12 9.9 Meses como se describe en 300 + 2C/75% HR + 5% HR e! nUMBral E-f. Intermedio 30C + 27C/65% HR + 5% HR 6 meses Acelerado | 400 +2C/75% HR + 5% HR 6 meses .El que los estudios de estabilidad naturales se realicen a 25% + 220/60% HR + 5% HR 0 30% + 2"C/65% HR +