MINSALUD - Resolución 1497 de 2023

República de Colombia

MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL O1 4 97

RESOLUCIÓN NÚMERÓÜ DE 2023 ( 2 1 SEP2 02•3 ) Por la cual se establecen los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de_gª§_esm edicinales, se definen los gases altamente estables, su vida útil y se dictan otras disposiciones EL MINISTRO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL En ejercicio de sus facultades legales, en especial, las conferidas,en el parágrafo 2 del artículo 2? del Decreto 677 de 1995, el artículo 22 del Decretó 334 de 2022 y el numeral 9 del artículo 2 del Decreto L'éy 4107 de 2011 y CONSIDERANDO Que se consiaera medicamento aquél preparado farmacéutico obtenido a partir de principios activos, con o sin sustancias auxiliares, presentado bajo forma farmacéutica que se utiliza para la prevención, alivio, diagnóstico, tratamiento, curación o rehabilitación de la enfermedad. Que los gases medicinales por ser preparados farmacéuticos que se utilizan en la prevención, diagnóstico, tratamiento, alivio o curación de las enfermedades o dolencias y en terapias de inhalación, anestesia, diagnóstico "in vivo" o en la conservación y transporte de órganos, tejidos y células destinados a la práctica médica, se clasifican como medicamentos. Que, si bien los gases medicinales son considerados medicamentos, la reglamentación vigente en materia de estudios de estabilidad, esto es la Resolución 2514 de 1995, no contempla las particularidades en sus propiedades químicas, en su

forma farmacéutica y en los procesos de fabricación que son diferentes a los utilizados en la producción de medicamentos. Que los requisitos para la obtención de los registros sanitarios de medicamentos están contemplados en el Decreto 677 de 1995 y sus modificaciones, norma que dispone, en los artículos 22 literal n) y 31, numeral 1 y su parágrafo cuarto, que el interesado en obtener ante el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y AlimentosINVIMA el registro sanitario, deberá aportar los estudios de estabilidad que determinan el periodo de vida útil del producto. Que no hay norma específica para la determinación de los requisitos y criterios para la elaboración de los estudios de estabilidad para gases medicinales dadas las particularidades anteriormente mencionadas. Que en ese escenario, este Ministerio con el acompañamiento del INVIMA realizó el Análisis de Impacto Normativo - AIN para evaluar las alternativas relacionadas con la determin~ción de la estabilidad de gases medicinales, resultado de lo cual se def}nió ·-- 2 1 SEP2 023

RESOLUCIÓN NÚMERÓ'

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DE · 2023 HOJA No 2

Continuación de la resolución "Por la cual se establecen los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de gases medicinales, se definen los gases altamente estables, su vida útil y se dictan otras disposiciones" como imprescindible el "Establecimiento de los requisitos para la determinación de estabilidad de gases medicinales de acuerdo con lineamientos internacionales", a través de un acto administrativo, alternativa viable y que da solución a la problemática

identificada. Que, dentro del referido estudio, se concluyó que, para el caso de los gases medicinales con larga trayectoria de uso, agencias sanitarias como Health Ganada, Therapeutic Goods Administration (TGA) y European Medicines Agency (EMA), reconocen su alta estabilidad, lo que hace viable definir un listado de gases medicinales altamente estables y concederles una vida útil estándar, asi como a las mezclas de estos. Que, de acuerdo con lo establecido en el artículo 2.2.1.7.5.4 del Decreto 1074 de 2015, Único Reglamentario del Sector Comercio, Industria y Turismo se solicitó concepto previo sobre el presente proyecto a la Dirección de Regulación del Ministerio de Comercio, Industria y Turismo con radicado número 202324000803371, quienes emitieron respuesta con radicado número 202342301224072 informando que la medida no es un reglamento técnico a la luz del Acuerdo sobre Obstáculos Técnicos , al Comercio, toda vez que no busca afectar la producción, la importación o comercialización de un producto, por lo tanto el proyecto no requiere surtir el trámite de notificación internacional ante los países miembros de la Organización Mundial del Comercio, Comunidad Andina de Naciones y los países con los cuales Colombia tenga Acuerdos Comerciales. Que atendiendo lo previsto en el artículo 2.2.2.30.5 del Decreto 1074 de 2015, Único Reglamentario del Sector Comercio, Industria y Turismo, este Ministerio analizó las posibles afectaciones a la libre competencia y diligenció el cuestionario "evaluación de incidencia sobre la libre competencia", concluyendo que los temas que se van a

regular a través del presente acto administrativo no limitan el número o la variedad de las empresas en el mercado, ni la capacidad de éstas para competir, razón por la cual, no se hace necesario solicitar concepto de abogacía de la competencia ante la Superintendencia de Industria y Comercio. Que, en consecuencia, se hace necesario la determinación de los requisitos y criterios para el desarrollo y presentación de estudios de estabilidad respecto de los gases medicinales y mezclas cuya estabilidad no haya sido documentada internacionalmente, de acuerdo con las características propias de este tipo de medicamentos con base en la evidencia existente. En mérito de lo expuesto, RESUELVE: Artículo 1. Objeto. La presente resolución tiene por objeto establecer los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de gases medicinales, los cuales se encuentran contenidos en el anexo técnico que hace parte integral de este acto administrativo, así como definir los gases altamente estables y su vida útil. Parágrafo. Los gases medicinales de producción y uso "in situ" para el uso y consumo ' 2 1 SEP2 023 1{)fJ1497

RESOLUCIÓN NÚMER6 1 DE 2023 HOJA No 3

Continuación de la resolución "Por la cual se establecen los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de gases medicinales, se definen los gases altamente estables, su vida útil y se dictan otras disposiciones" de la institución que los produce no son objeto de la presente resolución. Artículo 2. Ámbito de aplicación. La presente resolución aplica a: 2.1. Los interesados en obtener registro sanitario de gases medicinales.

2.2. Los titulares de registro sanitario interesados en renovar los registros sanitarios de gases medicinales. 2.3. Los titulares de registro sanitario, cuando se presenten modificaciones al mismo, por cambios en aspectos que tienen efecto sobre la estabilidad de los gases medicinales. 2.4. Los titulares de registro sanitario, fabricantes e importadores de gases medicinales.

2.5 El INVIMA.

Artículo 3. Vida útil. Es el periodo de tiempo durante el cual un gas medicinal cumple con las especificaciones de calidad, siempre que sea almacenado bajo las condiciones establecidas por el fabricante y aprobadas por el INVIMA. La vida útil permite establecer la fecha de expiración de cada lote y es determinada por los estudios de estabilidad, salvo que el gas medicinal sea categorizado como altamente estable, caso en el cual se aplicará lo previsto en el artículo 4º de esta resolución. Artículo 4. Listado de gases medicinales altamente estables. Son gases medicinales altamente estables los siguientes: No. Gas medicinal " 4'" ""

1 OXIGENO

2 DIÓXIDO DE CARBONO

3 AIRE MEDICINAL

4 ÓXIDO NITROSO 5 DIÓXIDO DE CARBONO+ OXÍGENO (mezcla carbóaena\

6 OXIGENO+ HELIO 7 OXIGENO+ ÓXIDO NITROSO Estos gases tendrán una vida útil estándar de 24 meses siempre que cumplan con la normatividad aplicable en lo relacionado con los envases, sistemas de envase-cierre y su almacenamiento se realice en áreas cubiertas, protegidas de cualquier deterioro externo, sin superar la temperatura máxima establecida en la Resolución 441 O de 2009 o la norma que la modifique o sustituya.

Los destinarios de ésta resolución podrán solicitar ante el INVIMA se conceda una vida útil mayor a la vida útil estándar para los gases altamente estables, caso en el cual deberán presentar el estudio de estabilidad en los términos previstos en este acto administrativo. Parágrafo. No se requieren estudios de estabilidad en curso (on going) cuando se haya concedido una vida útil estándar. Artículo 5. Condiciones de almacenamiento. Durante todo el tiempo de vida útil del gas medicinal, el titular de registro, el fabricante, el importador, el acondicionador, el envasador, el distribuidor o cualquiera que intervenga en la cadena de fabricación, 2 1 SEP2 023 14 9 7

RESOLUCIÓN NÚMERO; O d Ü DE 2023 HOJA No 4

Continuación de la resolución "Por la cual se establecen los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de gases medicina/es, se definen los gases altamente estables, su vida útil y se dictan otras disposiciones" comercialización, distribución y utilización, deberá garantizar en lo que le compele, las condiciones de almacenamiento del producto aprobadas por el INVIMA mediante el registro sanitario. Así mismo, los destinarios de la presente resolución garantizarán la estabilidad de los gases medicinales en todo el proceso productivo hasta el final de la vida útil del producto farmacéutico terminado, así como durante la vigencia del registro sanitario, en los términos de la presente resolución. Artículo 6. Transitorio. Se establecen las siguientes disposiciones transitorias: 6.1. Quienes de manera previa a la entrada en vigencia de la presente resolución

hayan radicado solicitudes de registro sanitario de gases medicinales altamente estables y decidan acogerse a lo dispuesto en el artículo 4' de la presente resolución, podrán hacerlo presentando ante el INVIMA una solicitud expresa en tal sentido. 6.2. A las solicitudes de registro sanitario de gases medicinales que se presenten ante el INVIMA a partir del 1 de abril de 2024 se les exigirán los estudios de estabilidad en los términos previstos en la presente resolución. 6.3. En aquellas solicitudes de registro sanitario de gases medicinales presentadas ante el INVIMA hasta el 31 de marzo de 2024 se evaluarán los estudios de estabilidad conforme a lo establecido en la Resolución 2514 de 1995, salvo que se solicite de manera expresa ser evaluados atendiendo las disposiciones contenidas en este acto administrativo. 6.4. Los titulares de los registros sanitarios de gases medicinales altamente estables con una vida útil aprobada mayor a la vida útil estándar, podrán continuar con los estudios de estabilidad que vienen desarrollando para conservar la vida útil previamente otorgada o acogerse a la vida útil estándar prevista en esta resolución con base en lo cual podrán adelantar la modificación del registro, de acuerdo a lo previsto en la guía de modificaciones de calidad de que trata el Decreto 334 de 2022 o la norma que la modifique o sustituya. Artículo 7. Vigencia. La presente resolución rige a partir de su publicación.

PUBLÍQUESE Y CÚMPLASE

Dada en Bogotá, D.C. a los 2 1 SEP 2023 (~

GUILLERMO ALFC tJSO JARAMILLO MARTINEZ

Ministro de Salud y Protección Social ~ /4::,,~ Aprobó: Claudia Marcela Vargas P. directora de Medicamentosy Tecnologías en Salud • ../ '' " Jaime Hernán Urrego R. viceministro de Salud Pública y Prestación de Servicios \ 11 ~ cfo Enrique Salas F. director Jurídicof<,.,s ~ DirectorJ~idicv 21 SEP2 023 '

RESOLUCIÓN NÚMERO. 1 DE 2023 HOJA No 5

Continuaciónd e la resolución" Porl a cual se establecenl os requisitosy criteriosp ara la realizacióny presentación de los estudios de estabilidad de gases medicinales, se definen los gases altamente estables, su vida útil y se dictano tras disposiciones" ANEXO TÉCNICO REQUISITOS Y CRITERIOS PARA EL DESARROLLO Y LA PRESENTACIÓN DE ESTUDIOS DE

ESTABILIDAD DE GASES MEDICINALES

CONTENIDO

1. INTRODUCCIÓN

1.1. Objetivo 1.2. Alcance 1.3. Principios generales

2. DEFINICIONES

3. CRITERIOS PARA LA REALIZACIÓN Y PRESENTACIÓN DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 3.1. Para el establecimiento de condiciones de almacenamiento y transporte 3.2. Para soportar la solicitud de extensión de vida útil de un producto 3.3. Como parte del cumplimiento de las BPM 3.4. Para sustentar o justificar el efecto que pueden tener los cambios sobre la calidad y estabilidad de un producto

4. REQUISITOS DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 4.1. Aspectos generales 4.2. Aspectos específicos 4.3. Tipos de estudios de estabilidad 4.4. Pruebas o ensayos a realizar

5. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

6. EVALUACION DE LOS RESULTADOS

7. PRESENTACION DEL PROTOCOLO E INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 7.1. Elementos del protocolo del estudio de estabilidad 7.2. Elementos del informe del estudio de estabilidad

8. ESTUDIOS DE ASEGURAMIENTO DE LA ESTABILIDAD (ON-GOING) .

9. BIBLIOGRAFÍA

1. INTRODUCCIÓN Este documento se estructura partiendo de algunos elementos de la Resolución 2514 de 1995, del Informe 43 ("WHO Technical Report Series, número 953, 2009) de la Organización Mundial de la Salud

(OMS) y de las guias del lnternational Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ICH. Adicionalmente, se toman en cuenta lineamientos internacionales provenientes de agencias reconocidas y el documento técnico elaborado por el sector de gases medicinales. Es necesario mencionar que, como etapa previa, bajo la normatividad actual en materia de Buenas Prácticas Regulatorias, mediante la metodología de Análisis de Impacto Normativo, se evidenció la necesidad de realizar una regulación específica en materia de estabilidad de gases medicinales, resultado de la evaluación de alternativas de intervención del problema identificado. 1.1. OBJETIVO El presente documento contiene los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de gases medicinales.

1.2. ALCANCE

Este documento aplica a: a. Los gases medicinales que no hagan parte del "Listado de gases medicinales altamente estables".

b. Los gases medicinales que estando en el "Listado de gases medicinales altamente estables"

deseen solicitar una vida útil mayor a la vida útil estándar. Los gases medicinales comercializados en estado de liquido criogénico no requieren de estudios de 21 SEP2 023 14 9 7

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Continuaciónd e la resolución" Porl a cual se establecenl os requisitosy criteriosp ara la realizacióny presentación de los estudios de estabilidad de gases medicina/es, se definen los gases altamente estables, su vida útil y se dictano tras disposiciones" estabilidad. 1.3. PRINCIPIOS GENERALES El objetivo de un estudio de estabilidad es establecer, con base en el ensayo de un número limitado de lotes de un producto, en un determinado envase y sistema de cierre, una vida útil para el empleo de este, aplicable a todos los futuros lotes del producto manufacturado bajo las mismas condiciones. Esta aproximación supone que las inferencias hechas a partir de un pequeño grupo de lotes y muestras evaluadas, se extienda a todos los futuros lotes. Bajo esta circunstancia los lotes evaluados deben ser representativos en todos los aspectos (composición cualitativa y cuantitativa, características del cilindro y sistema de cierre, proceso de manufactura, entre otros) de la población de todos los lotes de producción de ese producto y estar conformes con todas las especificaciones de calidad. Los estudios de estabilidad permiten evaluar las interacciones de los componentes (gas-cilindro sistema de cierre y gas-gas) y el efecto de las condiciones de almacenamiento en el tiempo de vida útil del producto. Como resultado de los estudios de estabilidad, se logra establecer el periodo de vida útil del gas

medicinal y las condiciones de almacenamiento recomendadas. Adicional a esto, los estudios de estabilidad son el soporte fundamental para el desarrollo de un producto, así como para la vigilancia de su calidad en la etapa de postmercadeo.

2. DEFINICIONES Para efecto de la aplicación de esta norma, se tendrán en cuenta las definiciones establecidas en el artículo 3 de la Resolución 441 O de 2009 y las siguientes: 2.1. Cambio en el tiempo y variabilidad: Se refiere a las variaciones en los resultados de los ensayos dentro del intervalo de análisis establecido, las cuales son inferiores a lo descrito para cambios significativos. Se considera poco cambio en el tiempo y poca variabilidad aquellos resultados que se mantienen muy cercanos al resultado inicial; mientras que variabilidad y/o la variabilidad son aquellos resultados que se encuentran dentro del intervalo establecido entre el resultado inicial y el límite considerado como cambio significativo. 2.2. Cierre: sistema o dispositivo que impide la salida del contenido de un envase determinado, o el ingreso de cualquier material extraño y es parte constitutivo del envase. 2.3. Componentes del envase: cualquier parte del envase o del sistema de envase-cierre. 2.4. Compuestos relacionados: Sustancias relacionadas estructuralmente con el principio activo, dichas sustancias pueden ser: impurezas y/o productos de degradación resultantes del proceso de producción o almacenamiento. 2.5. Datos de soporte: datos, diferentes a los presentados en los estudios de estabilidad formales, que respaldan los procedimientos analíticos, el período de reanálisis o vida útil propuesto y las condiciones de almacenamiento establecidas en la etiqueta. Tales datos incluyen: (1) datos de estabilidad en formulaciones de investigación no propuestas para comercialización,

formulaciones relacionadas y producto presentado en envases y cierres distintos a los propuestos para la comercialización; (2) información sobre los resultados de las pruebas en envases y (3) otras razones científicas. 2.6. Especificación: corresponde a la combinación de pruebas y criterios de aceptación físicos, químicos y microbiológicos, que determinan la conformidad para la utilización de un IFA o un PFT y sus componentes. 2.7. Especificación de liberación: corresponde a la combinación de pruebas y de criterios de aceptación físicos, químicos y microbiológicos, que determinan la conformidad de un IFA o un PFT al momento de su liberación. Por lo general las especificaciones del ensayo de valoración para liberación deben ser más estrechas que las especificaciones establecidas durante la vida útil y debe tener en cuenta el porcentaje de degradación obtenido en los estudios de estabilidad acelerados y naturales. 21 SEP2 023 Is1 4 9 7

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Continuación de la resolución "Por la cual se establecen los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de gases medicina/es, se definen los gases altamente estables, su vida útil y se dictan otras disposiciones" 2.8. Especificación durante la vida útil: corresponde a la combinación de pruebas y criterios de aceptación físicos, químicos y microbiológicos, que determinan la conformidad hasta el periodo de vida útil para un gas medicinal. 2,9, Estudios de estabilidad acelerados (Estudios a corto plazo): son estudios diseñados para

incrementar la velocidad de la degradación química y los cambios físicos de un gas medicinal, empleando condiciones extremas de almacenamiento, como parte del programa de evaluación de estabilidad. 2.10. Estudios de estabilidad natural (Estudios a largo plazo): son estudios diseñados para evaluar las características físicas, química y microbiológicas de un gas medicinal, durante el tiempo de conservación y el periodo de almacenamiento previstos. 2.11. Estudios de estabilidad "On-Going": luego de que se ha autorizado la comercialización del gas medicinal, la estabilidad del mismo debe ser verificada de acuerdo con un programa de estabilidad continuo, que permita monitorear el producto durante el tiempo de vida útil y determinar que este permanece y puede permanecer dentro de especificaciones bajo las condiciones de almacenamiento establecidas en el Registro Sanitario. 2.12, Extrapolación: es la práctica de utilizar un conjunto de datos conocidos para inferir información sobre datos futuros. 2.13. Fecha de expiración (fecha de vencimiento/ fecha de caducidad): fecha que señala el tiempo del cual se espera que el gas medicinal permanezca dentro de especificaciones si es almacenado bajo las condiciones establecidas. Ningún gas medicinal podrá ser utilizado más allá de la finalización de su vida útil estimada. 2.14. Impureza: cualquier componente de un IFA o un PFT, diferente a la entidad química definida como principio activo. Las impurezas pueden ser: Orgánicas (Compuestos relacionados, intermediarios de síntesis, productos de degradación), Inorgánicas (Sales inorgánicas, metales pesados) y Solventes residuales. 2,15, Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA): cualquier sustancia o mezcla de sustancias a ser usadas en la fabricación de un gas medicinal, la cual ejerce una acción terapéutica.

2,16. Intervalo de confianza: corresponde a un rango de valores, cuya distribución es normal y en el cual se encuentra, con alta probabilidad, el valor real de una d_eterminadav ariable. Esta "alta probabilidad" se ha establecido por consenso en 95%. Así, un intervalo de confianza de 95% nos indica que dentro del rango dado se encuentra el valor real de un parámetro con 95% de certeza. 2,17, Limites de confianza: están constituidos por el menor y el mayor valor de un intervalo de confianza. 2,18. Limite inferior del 95% de confianza: se denomina así al intervalo existente entre el valor medio correspondiente a un parámetro y el menor valor existente dentro del 95% más probable. Este limite suele ser empleado como el más adecuado para seleccionar un valor determinado, en atención a que presenta una probabilidad del 95% de ocurrencia o éxito. 2,19, Lote piloto (también denominado piloto industrial): un lote de un gas medicinal, elaborado en escala menor a la industrial, fabricado mediante un procedimiento totalmente representativo y que simula el proceso que va a ser aplicado a un lote manufacturado a escala completa (industrial). Por ejemplo, un lote a escala piloto es por lo general el que tiene un tamaño mínimo de 1/1O con relación al de escala de producción industrial o lo que sea mayor. 2.20. Lote de producción (Industrial): es un lote de un gas medicinal elaborado en escala de producción industrial, utilizando los equipos y las instalaciones de manufactura que se especificaron en la solicitud. 2.21, Muestra: cantidad de unidades o partes de un todo, extraída con criterio racional y al azar,

para asegurar que la misma es estadísticamente representativa del material a analizar. Las unidades deben ser evaluadas en forma independiente. 2 1 SEP2 023 4 9 7

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Continuación,de la resolución "Por la cual se establecen los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de gases medicina/es, se definen los gases altamente estables, su vida útily se dictano tras disposiciones" 2.22. Muestra simple: en diseño experimental se refiere a la muestra conformada por una sola unidad de dosificación, la que debe ser procesada en forma independiente, dando lugar a un solo dato que se analiza de forma individual. • 2.23. Producto a granel: estado intermedio de un producto que ha completado todas las etapas del procesamiento, hasta el envasado final, pero sin incluir este último. 2.24. Producto Farmacéutico Terminado (PFT): producto que ha sido sometido a todas las etapas de producción, incluyendo el envasado en el recipiente final y el etiquetado. 2.25. Protocolo de estudio de estabilidad: documento que describe con claridad el procedimiento a seguir para desarrollar un estudio de estabilidad definido. En él se establece tanto el diseño experimental, como la metodología para evaluar la información y obtener las conclusiones. 2.26. Pruebas de estabilidad: serie de ensayos diseñados para obtener información sobre la estabilidad de un PFT, producto intermedio, con el objetivo de definir su tiempo de vida útil y/o periodo de reanálisis, bajo condiciones especificas de almacenamiento y envase. 2.27. Registro del estudio de estabilidad: es el documento propiedad del titular del registro

sanitario, donde se lleva el registro de los resultados y cálculos de todas las pruebas y análisis efectuados, así como también las observaciones realizadas en los estudios de estabilidad. Este documento o archivo (con existencia en cualquier medio comprobable) debe estar refrendado por la persona responsable de la realización del estudio. Podrá ser sometido a inspección por la autoridad sanitaria pertinente. 2.28. Réplica: datos obtenidos cuando una misma muestra es sometida dos o más veces a un mismo análisis o a determinaciones repetidas. Los resultados de las réplicas no pueden ser tomados como resultados de análisis de muestras independientes. 2.29. Resultado atípico: cualquier valor que esté dentro de las especificaciones establecidas, pero que es "irregular" o "diferente" de los demás valores de un mismo grupo de datos o se encuentra fuera de las tendencias de los resultados dentro del estudio de estabilidad. 2.30. Sistemas de envase y cierre: se refiere al conjunto de los componentes de los envases y válvulas que contienen y protegen la forma de dosificación. 2.31. Tiempo de vida útil definitivo: es el tiempo de vida útil finalmente asignado a un producto y determinado por el desarrollo de los estudios de estabilidad natural, realizados sobre el producto en el envase y empaque en que se va a comercializar. 2.32. Tolerancia en las condiciones de almacenamiento: son las variaciones aceptables de temperatura, en las instalaciones de almacenamiento para los estudios de estabilidad. 2.33. Validación: procedimiento para establecer la evidencia documentada, que provee un alto grado de seguridad, de que un proceso especifico entrega los resultados esperados. 2.34. Válvula: dispositivo mecánico empleado para graduar o interrumpir el flujo de gas contenido de

un cilindro.

3. CRITERIOS PARA LA REALIZACIÓN Y PRESENTACIÓN DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 3.1. Para el establecimiento de condiciones de almacenamiento y transporte Los estudios de estabilidad, cuando se requieran, definirán las condiciones de envasado, almacenamiento y transporte criticas que garanticen el tiempo de vida útil del gas medicinal. Los estudios demostrarán las condiciones que pueden afectar al cilindro y características del gas, con el fin de ser identificadas en las etiquetas del producto terminado. 21 SEP2 023

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Continuaciónd e la resolución" Porl a cual se establecenl os requisitosy criteriosp ara la realizacióny presentación de los estudios de estabilidad de gases medicinales, se definen los gases altamente estables, su vida útil y se dictano tras disposiciones" 3.2. Para soportar la solicitud de extensión de vida útil de un producto En los casos que se requiera solicitar la extensión de la vida útil inicialmente otorgada en el registro sanitario, deberán aportarse los estudios de estabilidad que soporten esta solicitud. 3.3. Como parte del cumplimiento de las BPM Los titulares del registro sanitario de gases medicinales que no sean altamente estables o que siéndolo desean obtener una vida útil superior a la estándar deberán establecer un programa de estudios de estabilidad rutinario (on-going), con el fin de verificar las condiciones de envejecimiento natural y el cumplimiento de las BPM en el aspecto de estabilidad en los lotes que se encuentran en el mercado. 3.4. Para sustentar o justificar el efecto que pueden tener los cambios sobre la calidad y

estabilidad de un producto Su finalidad es evaluar el efecto que diversas modificaciones efectuadas sobre el medicamento o su envase puedan tener sobre la calidad y estabilidad del producto. Dentro de las Buenas Prácticas de Manufactura, se puede considerar que estos estudios forman parte de las actividades de estandarización de los cambios efectuados. Este tipo de estudios se deben realizar bajo las siguientes circunstancias (WHO, 2009, Informe 43): a. Cambio cualitativo o cuantitativo de la formulación: b. Cambio del fabricante del principio activo, incluyendo los cambios de lugar de las instalaciones o planta de un mismo fabricante. c. Cambios en el proceso de manufactura (incluyendo cambio de equipos). d. Cambios o modificaciones en las instalaciones de fabricación y en los sistemas de apoyo critico de acuerdo con la evaluación del impacto o riesgo. • e. Cambio en el sistema de envase-cierre del producto, incluida la modificación del material. En todos los casos, previo a la implementación de una modificación se deberá investigar y soportar si el cambio efectuado tendrá o no un impacto sobre las características de calidad del gas medicinal y en consecuencia sobre su estabilidad. Es importante recordar que las modificaciones o cambios que puedan afectar la estabilidad del producto terminado conducen a la obsolescencia de las conclusiones del estudio de estabilidad inicial.

4. REQUISITOS DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD Para el diseño de los estudios de estabilidad se debe tener en cuenta lo descrito a continuación: 4.1. Aspectos generales Deberán realizarse estudios de estabilidad para cada planta fabricante. 4.1.1. Metodología analítica indicadora de estabilidad

Los métodos analíticos utilizados en los estudios de estabilidad deben ser los establecidos en las farmacopeas oficialmente aceptadas en Colombia, debiendo estar estos previamente verificados analíticamente por el fabricante. En caso de utilizar métodos analíticos no farmacopeicos, el fabricante deberá incluir los estudios de validación respectivos del método analítico desarrollado, tomando como referencia inicial los criterios de validación de la USP para efectos de estabilidad y considerando al menos los aspectos de especificidad, selectividad, precisión y exactitud. También puede tomarse en cuenta en la valida