MINSALUD - Resolución 2950 de 2019

MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL o RESOLUCIÓN NÚMERO ;f GG 2 95 DE 2019 ( - 6 NOV20 19 l Por la cual se expide la Guía para la Evaluación de la Comparabilidad de Medicamentos Biológicos y se dictan otras disposiciones EL MINISTRO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL En ejercicio de sus facultades reglamentarias, en especial, las conferidas en el numeral 9 del artículo 2 del DecretoLey 4107 de 2011 y en desarrollo del artículo 21 del Decreto 1782 de 2014y, CONSIDERANDO Que el inciso segundo del articulo 245 de la Ley 100 de 1993 determina que el Gobierno Nacional reglamentará, entre otros, el régimen de registros sanitarios de los productos objeto de competencia por parte del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA, dentro de los cuales se encuentran los medicamentos biológicos. Que el Decreto 1782 de 2014 estableció los requisitos y el procedimiento para las evaluaciones farmacológica y farmacéutica de los medicamentos biológicos en el trámite del registro sanitario, previendo en el artículo 5°, las rutas de presentación de información para la aprobación de la evaluación farmacológica ante la Sala Especializada de la Comisión Revisora del INVIMA, dentro de las cuales se encuentran la ruta de la comparabilidad y la ruta abreviada de comparabilidad. Que los artículos 21 y 23 íbídem, determinan frente a este Ministerio que, adaptará y adoptará, entre otras, las últimas versiones de la guía de Recomendaciones para la Evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares del Comité de Expertos de

Estandarización Biológica de la Organización Mundial de la SaludOMS, y"observará los principios de garantía de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos biológicos, sin generar barreras innecesarias a la competencia y a su disponibilidad. Que la Dirección de Medicamentos y Tecnologías en Salud de este Ministerio, para la elaboración y construcción de la Guía para la Evaluación de la Comparabilidad de Medicamentos Biológicos de que trata la presente resolución, adaptó al contexto nacional componentes de los documentos: 1) Documento Técnico No. 7 de la Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica (Red PARF) "Recomendaciones para la Evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares", 2) Lineamientos de la OMS/OPS contenidos en la "Guidelines on evaluation of monoclonal antibodies as similar biotherapeutic products (SBPs)", elaborada por el Comité de Expertos de Estandarización Biológica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2016, y 3) Resolución de la OMS WHA 67.21 de 2014 de "Acceso a los Productos Bioterapéuticos Incluidos los Productos Bioterapéuticos Similares y Garantía de su calidad, seguridad y eficacia". Que la citada dependencia, mediante comunicación número 201824000492071. solicitó concepto previo al Ministerio de Comercio, Industria y Turismo, en cumplimiento a lo dispuesto en el articulo 2.2.1.7.5.6. del Decreto 1074 de 2015, ante lo cual la Dirección de Regulación de dicha entidad, a través de la comunicación 2-2018-009400, radicado en

esta entidad con el número 201842300836452, manifestó que si bien, el proyecto no .. ,,.~" . -6NOV2019 2950

RESOLUCION NUMER0,J DE 2019 HOJA No, 2 de 22

Continuación de la resolución "Por la cual se expide la Guia para la Evaluación de la Comparabilidad de Medicamentos Biológicos y se dictan otras disposiciones" constituye un obstáculo técnico al comercio, "deberá ser sometido a consulta pública internacional en cumplimiento del principio de transparencia" i: '· ··¡ !1 fl ' ' • J '·· •;\ Que, atendiendo el anterior concepto, la propuesta de Guía para la Evaluación de la Comparabilidad de Medicamentos Biológicos de que trata el presente acto administrativo, fue objeto de notificación a la Organización Mundial del Comercio - OMC, mediante la signatura GfTBTIN/COL/196/Add.8. y sobre la misma los países miembros de dicha Organización y de la Comunidad Andina de Naciones -CAN, y demás socios comerciales de Colombia, no presentaron observaciones, de acuerdo con radicado Mincit 2-2018031039 y Ministerio de Salud y Protección Social 201842301978172. Que en consonancia con lo anterior, se hace necesario establecer los lineamientos para la realización y evaluación del ejercicio de comparabilidad, completo o de algunas de sus fases, en el trámite de obtención del registro sanitario de un medicamento biológlco competidor que busque ser autorizado por el INVIMA, a través de la ruta de la comparabilidad o de la ruta abreviada de la comparabilidad, o cuando existan cambios relevantes en el proceso de manufactura en un medicamento biológico con registro

sanitario que puedan afectar la calidad, seguridad y eficacia del producto, independientemente que el medicamento sea pionero o competidor. En mérito de lo expuesto, RESUELVE Artículo 1. Objeto. La presente resolución tiene por objeto expedir la "Guía para la Evaluación de la Comparabilídad de Medicamentos Biológicos" contenida en el Anexo Técnico que forma parte integral del presente acto administrativo, a través de la cual se señalan los lineamientos para la realización y evaluación del ejercicio de comparabilidad completo o de alguna de sus fases, según corresponda. Artículo 2. Ámbito de aplicación. Las disposiciones contenidas en la presente resolución serán de obligatorio cumplimiento para: 2.1. Los interesados en obtener registro sanitario de medicamentos biológicos a través de la ruta de la comparabilidad o de la ruta abreviada de comparabilidad. 2.2. Los titulares de registro sanitario de medicamentos'biológicos cuando se presenten cambios relevantes en el proceso de manufactura que puedan afectar la calidad, seguridad y eficacia del producto, independientemente que sean pioneros o competidores. 2.3:La autoridad sanitaria del orden nacional, Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. Artículo 3. Ejercicio de comparabilidad. Consiste en un proceso escalonado y secuencial de comparación de los atributos de calidad, seguridad y eficacia, y se realiza para demostrar que el medicamento objeto de evaluación es altamente similar al medicamento de referencia, así: 3.1. Entre el Medicamento Biológico Competidor (MBC) y el Medicamento Biológico de Referencia (MBR), o 3.2. Entre el medicamento biológico con registro sanitario, y ese mismo medicamento

cuando se realicen cambios en su proceso de manufactura que puedan afectar la 6, N0V)Z01io19 RESOLuc1óN NúMERcí:2950 DE - HOJA No. 3 de 22 Continuación de la resolución "Por la cual se expide la Guía para la Evaluación de la Comparabilidad de Medicamentos Biológicos y se dictan otras disposiciones" calidad, seguridad y eficacia del producto, independientemente si se trata de medicamentos biológicos pioneros o competidores. Artículo 4. Fases del ejercicio de comparabilidad. El ejercicio de comparabilidad completo comprende desde la fase de caracterización del ingrediente farmacéutico activo hasta las fases pre-clínica y clínica. Después de ejecutada cada una de las fases del ejercicio de comparabilidad, el fabricante debe decidir si sigue adelante con el desarrollo de la siguiente fase. La demostración de la similaridad en cuanto a calidad constituye un requisito previo para determinar la necesidad, extensión y tiempo del conjunto de datos no clínicos y clínicos. No necesariamente en todos los casos se requiere realizar un ejercicio completo de comparabilidad. Artículo 5. Medidas sanitarias de seguridad, procedimientos y sanciones. El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolución dará lugar a la aplicación al régimen de control y vigilancia sanitaria, medidas sanitarias de seguridad, procedimientos y sanciones contenidas en el Decreto 677 de 1995 o la norma que lo modifique o sustituya. Artículo 6. Vigencia. La presente resolución rige seis (6) meses después de la fecha de su publicación. ) PUBLÍQUESE Y CÚMPLASE 6 NOV20 19 Dada en Bogotá, D. C, a los _

i~~ (Q ~(o JUAN URIBE RESTREPO Y,M.. inisrde. ~alud y Protección Social Aprobó. V1ceministro de Salud Pública y Prestación de Servicios Director de Medicamentos y Tecnologías en Salud\ o;cectorn J",;d;~f ,J'

-6NQY-¡P19

.. ··rr2950

RESOLUCION NUMER0'" DE '. ,, ,; ,e, 2019 HOJA No. 4 de 22

Continuación de la resolución "Por la cual se expide la Guia para la Evaluación de la Comparabilidad de Medicamentos Biológicos y se dictan otras disposiciones"

ANEXO TÉCNICO

GUÍA PARA LA EVALUACIÓN DE LA COMPARABILIDAD DE

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

ABREVIATURAS

1. INTRODUCCIÓN

2 CONSIDERACIONES CIENTIFICAS Y CONCEPTO PARA LA REALIZACIÓN Y

EVALUACIÓN DE UN EJERCICIO DE COMPARABILIDAD

3. PRINCIPIOS CLAVE PARA LA REALIZACIÓN Y EVALUACIÓN DE UN

EJERCICIO DE COMPARABILIDAD

4. MEDICAMENTO BIOLÓGICO DE REFERENCIA

5. CALIDAD

6. EVALUACIÓN NO CLÍNICA

7. EVALUACIÓN CLÍNICA

8. FARMACOVIGILANCIA

9. BIBLIOGRAFIA .,,95O 6 N0\h2D19

•• "rRESOLUCIÓN NÚMEROV "- DE - ' _;, , 2019 HOJA No. 5 de 22

Continuación de la resolución "Por la cual se expide la Guia para la Evaluación de la Comparabilidad de Medicamentos Biológicos y se dictan otras disposiciones"

ABREVIATURAS ADA Anticuerpo anti-fármaco (por sus siglas en inglés) ADCC Crtotox1cidadc elular dependiente de anticuerpos AMC Anticuerpos Monoclonales AMS Asamblea Mundial de la Salud C1q Factor 1 del complemento CDC Citotoxicidad dependiente del complemento EMA Agencia Europea de Medicamentos INVIMA Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos lgG lnmunoglobulina G MSPS Ministerio de Salud y Protección Social OMS Organización Mundial de la Salud OPS Organización Panamericana de la Salud PAGE Electroforesis en gel de acrilamida (por sus siglas en rnglés) MBC Medicamento Biológico Competidor MBR Medicamento Biológico de Referencia Red PARF Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica UI Unidad Internacional Fab Fracción, fragmento o región de anticuerpos que se une al antígeno (por sus siglas en inglés) Fe Fracción constate de anticuerpos FcRn Anticuerpo de alta afinidad por receptor neonatal (por sus siglas en inglés) FcyRI Anticuerpo de alta afinidad por receptor gamma (por sus siglas en inglés) FcyRII Anticuerpo de alta afinidad por receptor gamma 11( por sus siglas en inglés) FcyRl11 Anticuerpo de alta afinidad por receptor gamma 111(p or sus siglas en inglés) PK Farmacocinética (por sus siglas en inglés) PD Farmacodinamia (por sus siglas en inglés) _ 6 NOI2/ 019 ... , n. 2 9 5 O ,(l '

RESOLUCIÓN NÚMERO[ DE ,_ {;V••' 2019 HOJA No. 6 de 22

Continuación de la resolución "Por /a cual se expide la Guía para la Evaluación de la Comparabi/Jdad de Medicamentos Biológicos y se dictan otras disposiciones"

1. INTRODUCCIÓN Los medicamentos biológicos aportan al tratamiento de muchas enfermedades crónicas y potencialmente mortales; sin embargo, su costo suele ser elevado, lo que limita el acceso de los pacientes, en particular en los países en desarrollo. Recientemente, la expiración de las patentes y/o la protección de los datos del primer grupo importante de medicamentos biológicos pioneros han marcado el comienzo del ingreso al mercado de los medicamentos biológicos competidores (MBC). La autorización de comercialización (registro sanitario) de estos productos depende en parte de la información sobre la seguridad y la eficacia de los productos pioneros autorizados previamente. La experiencia clínica y el perfil de seguridad establecido de los productos pioneros deben contribuir al desarrollo de los productos competidores Este documento tiene por objeto proporcionar los lineamientos para la realización y evaluación del ejercicio de comparabilidad, bien sea completo o de algunas fases de este, que se realice en el marco de la obtención del registro sanitario de un MBC. Adicionalmente. y cuando existan cambios relevantes en el proceso de manufactura en un producto bioterapéutico con registro sanitario que puedan afectar !a calidad, seguridad y eficacia, independientemente que sea pionero o competidor. Sin embargo, tales lineamientos constituyen un documento dinámico que continuará siendo desarrollado según el progreso del conocimiento y la experiencia científica. En el Decreto 1782 de 2014, se contemplan dos rutas de comparabilidad, una completa y una abreviada, esta última representa aquellos casos en los que es

posible reducir o exceptuar algunas fases del ejercicio de comparabilidad La necesidad de realizar un ejercicio de comparabilidad aplica por igual a los MBC y a los medicamentos biológicos con registro sanitario que hayan tenido un cambio relevante en su proceso manufactura que pueda afectar su calidad, seguridad y eficacia (independientemente que sean pioneros o competidores). Por ello, cada vez que se menciona "MBC" en esta guia, debe entenderse que se hace referencia también a dicha situación. En estos casos, la comparación se hace entre el mismo producto antes y después de los cambios en el proceso de manufactura Esta guía se basa en los lineamientos del documento técnico No. 7 de la Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica (Red PARF) "Recomendaciones para la Evaluación de Medicamentos biológicos Similares", adaptada al marco regulatono nacional, especialmente los contenidos del Decreto 1782 de 2014. A su vez, se adaptó tomando elementos complementarios del cuerpo de lineamientos de la OMS/OPS contenidos en Ja "Guidelines on evaluation of monoclonal antibodies as similar biotherapeutic products (SBPs)", elaborada por el Comité de Expertos en Estandarización Biológica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2016, y en la Resolución de la OMS WHA 67.21 de 2014 "Acceso a los Medicamentos biológicos Incluidos los Medicamentos biológicos Similares y Garantía de su calidad, seguridad y eficacia". Esta guía se sustenta en el principio según el cual la alta similitud en el nivel de calidad, fisicoquimica y funcional de! MBC en relación con el MBR, es un pre-requisito en todos los casos y dispara la siguiente

fase que corresponde al uso de datos no clínicos y clínicos para el registro sanitario, cuando exista incertidumbre residual sobre la relevancia clínica de las diferencias detectadas. El objetivo del ejercicio de comparab1lidadc línica es confirmar que las diferencias establecidas en etapas previas de desarrollo no implican diferencias clínicas significativas entre el MBC y el MBR. Establecer la alta similitud en el nivel de calidad puede significar en muchos casos la no necesidad de volver a establecer la seguridad y eficacia ya definidas para los MBR respectivos. La decisión sobre el registro sanitario debe estar basada en la evaluación de la tota!idad de Jae videncia (que incluye la información del MBR y del MBC) de los parámetros de calidad, no clínicos y clínicos.

2. CONSIDERACIONES CIENTÍFICAS Y CONCEPTO PARA LA REALIZACIÓN Y EVALUACIÓN DE UN EJERCICIO DE COMPARABILIDAD La toma de decisiones para la autorización de comercialización (registro sanitario) de los MBC debe estar basada en evidencias científicas. Es responsabilidad del fabricante de un MBC aportar la evidencia necesaria para sustentar todos los aspectos de una solicitud de autorización de comercialización. Como en cualquier programa de desarrollo de medicamentos, el desarrollo de un MBC comprende un enfoque escalonado que debe comenzar con la caracterización y la evaluación de los atributos de calidad del producto, seguida de estudios no clínicos y clínicos, según aplique. La caracterización completa y la comparación a nivel de calidad constituyen la base para la posible reducción o exención de datos en el desarrollo no clínico y clínico. Si se observan diferencias entre el

MBC y el MBR en cualquier fase, se deben investigar si hay dudas o incertidumbres sobre las . ---~ -6NOV,2019

NUNIER0C2950

RESOLUCION DE ·• 2019 HOJA No. 7 de 22

Continuación de la resolución "Por la cual se expide la Guia para la Evaluación de la Comparnbilidad de Medicamentos Biológicos y se dictan otras disposiciones" implicaciones clínicas de las mismas. Las diferencias observadas deben ser siempre explicadas y justificadas y pueden requerir el aporte de datos adicionales. El desarrollo de un MBC comprende un enfoque escalonado que inicia con una caracterización detallada, mediante el empleo de métodos analíticos de última generación y continúa con un análisis de las diferencias observadas o potenciales entre el MBC y el MBR. tomando en consideración la experiencia clínica con esa clase de productos. De lo expuesto, resulta claramente necesario un enfoque de caso por caso para la evaluación de cada producto o clase de producto. Un MBC tiene como propósito ser similar a un MBR del cual existe evidencia sustancial de su seguridad y eficacia. La posibilidad de que un MBC pueda ser autorizado sobre la base de datos no clínicos y clínicos reducidos depende de la comprobación de su similaridad con un MBR, mediante un ejercicio de comparabilidad. Los fabricantes deben demostrar un total conocimiento de su producto. consistencia y robustez del proceso de fabricación y presentar un expediente completo de calidad que incluya la caracterización completa del producto. El ejercicio de comparabil1dade ntre el MBC y el MBR en cuanto a la calidad representa el elemento esencial de !a comparabilidad, por ello, la definición de los requerimientos de datos para los aspectos no clínicos y/o clínicos depende de los resultados de la

comparación de las especificaciones de calidad. La forma farmacéutica y la vía de administración del MBC deben ser las mismas que las del MBR. Los estudios deben ser comparativos y emplear estrategias (métodos) que sean suficientemente sensibles para detectar las potenciales diferencias entre el MBC y el MBR. Los principales estudios clínicos, cuando apliquen, deben utilizar la formulación definitiva derivada del material correspondiente al proceso final del MBC. De lo contrario, se requerirán datos probatorios adicionales de la comparabilidad para demostrar que el MBC que se va a comercializar es equivalente al utilizado en los principales estudios clínicos. La aprobación de indicaciones se soporta en la evidencia evaluada y disponible en normas farmacológicas para el conjunto de medicamentos que contengan un ingrediente farmacéutico activo altamente similar. Ejercicio de comparabilidad El ejercicio de comparabilidad de un MBC está diseñado para demostrar que este tiene atributos de calidad muy similares al MBR. El ejercicio de comparabilidad puede también incluir estudios no clínicos y clínicos para proporcionar un conjunto integrado de datos comparables. La alta similaridad en el nivel de calidad es un pre requisito para permitir la generación de datos no clínicos y clínicos para el registro sanitario. El objetivo del ejercicio de comparabilidad clínica es despejar las dudas residuales halladas en las etapas previas, de forma que se logre establecer que no representan diferencias clínicas significativas entre el MBC y el MBR. La decisión sobre el registro ·sanitario debe estar basada en la evaluación de la totalidad de la evidencia. Los estudios clínicos, cuando se requieran, deben ser diseñados para maximizar su contribución con

la demostración de la seguridad y la eficacia del MBC. Por ejemplo, un estudio de inmunogenicidad clínica puede también proveer otra información útil sobre el perfil de seguridad del producto propuesto. La demostración de similitud no significa que los atributos de calidad de los dos productos que se comparan son idénticos, pero que son muy similares con dos consecuencias: 1) que el conocimiento existente de ambos productos es suficiente para predecir que las diferencias en los atributos de calidad no deberían tener un impacto adverso sobre la seguridad o la eficacia del MBC; y 2) que los datos no clínicos y clínicos previamente generados con el MBR son relevantes para el MBC.

3. PRINCIPIOS CLAVE PARA LA REALIZACIÓN Y EVALUACIÓN DE UN EJERCICIO DE COMPARABILIDAD El desarrollo de un MBC involucra uno o mas ejercicios de comparabilidad escalonados que comienzan con la comparación de las características de calidad del MBC y el MBR. Demostrar la similaridad de un MBC con un MBR en cuanto a calidad constituye un requisito previo para determinar la extensión, tiempo, y en algunos casos, la necesidad, del conjunto de datos no clínicos y clínicos requeridos para el otorgamiento de registro sanitario. La caracterización completa y la comparabilidad desde los atributos de calidad del producto constituyen la base para la posible reducción o exención de datos en e\ desarrollo no clínico y clínico. Después de cada una de las fases del ejercicio de comparabilidad, se debe decidir si se sigue adelante con el desarrollo de la siguiente fase. · · ~.-.C'f'295O • "0)/, 101~ · t

RESOLUCION NUMERO'' DE~ o 1 C,; ;; 2019 HOJA No. 8 de 22

Continuación de la resolución "Por la cual se expide la Guía para la Evaluación de la Comparabilidad de Medicamentos Biológicos y se dictan otras disposiciones" La base para la autorización de un MBC depende de la demostración de su similaridad con un MBR en cuanto a parámetros de calidad, no clínicos y clínicos. La decisión de autorizar un producto como MBC se debe basar en la evaluación del conjunto de datos para cada uno de estos parámetros. Al igual que con otros medicamentos biológicos, los MBC requieren de un seguimiento post comercialización efectivo para gestionar sus riesgos potenciales y potenciar al máximo sus beneficios.

4. MEDICAMENTO BIOLÓGICO DE REFERENCIA La información completa sobre el MBR proporciona la base para establecer el perfil de seguridad, calidad y eficacia con que se compara el MBC. El MBR también proporciona la base para determinar la dosis y la vía de administración y es utilizado en los estudios de comparab1lidad requeridos para sustentar la solicitud. La demostración de la similaridad entre el MBC y el MBR proporciona la Justificación para determinar la extensión, tiempo y necesidad de datos no clínicos y clínicos para sustentar la solicitud de autorización de la comercialización del MBC. En consecuencia, la selección e información del MBR es esencial para la autorización de un MBC.

Consideraciones que se deben tener en cuenta para la elección de un medicamento biológico de referencia Dado que la elección de un MBR es esencial para la evaluación de un MBC, en su selección se deben tener en cuenta los siguientes puntos. 1 El fabricante debe demostrar que el MBR elegido es apropiado para sustentar la solicitud de autorización de comercialización del MBC.

2. Debe emplearse el mismo MBR en el desarrollo de todo el ejercicio de comparabilidad, es decir, en la comparación de calidad y en los estudios no clínicos y clínicos.

3. Se debe demostrar la similaridad entre el ingrediente farmacéutico activo del MBC y el MBR

4. La forma farmacéutica, dosis y la vía de administración del MBC deben ser las mismas que las del MBR.

5. Un MBC que ha sido aprobado por la ruta de la comparabilidad, no debe ser utilizado como un MBR, ya que fue autorizado utilizando un paquete de datos no clínicos y clínicos reducidos.

Si el MBR no cuenta todavía con registro sanitario en Colombia:

1. Debe estar autorizado y comercializado ampliamente en países de referencia que cuenten con un marco normativo y principios bien establecidos y con una experiencia considerable en la evaluación de medicamentos biológicos y actividades de farmacovigilancia.

2. La información del expediente de evaluación y aprobación del MBR debe ser accesible para el INVIMA, es decir información registrada en otras agencias y/o que sea de acceso al público para los evaluadores del INVIMA. 3 La aceptación de un MBR para la evaluación de un MBC en un pais no implica su aprobación por parte del INVIMA para que sea utilizado en Colombia.

4. La Sala Especializada de la Comisión Revisora, de manera justificada, podrá rechazar el uso de MBR aprobado por una de las autoridades de referencia, cuando el proceso de evaluación particular del medicamento de referencia no dé cuenta o deje dudas sobre los atributos de que trata el artículo 4 del Decreto 1782 de 2014.

5. CALIDAD Con el objeto de poder definir el volumen de datos no clínicos y clínicos requeridos para la autorización

del MBC, es imprescindible llevar a cabo una comparación de calidad que demuestre la similaridad molecular entre el MBC y el MBR que permita justificar la predicción de que el perfil de seguridad y eficacia clínica del MBR también puede aplicarse al MBC. Idealmente, para la evaluación de un MBC se debe incluir la caracterización cuidadosa de varios lotes representativos del MBR y el posterior diseño de un proceso de fabricación que reproduzca un producto muy similar al MBR en todos los atributos de calidad cl/nicamente relevantes, es decir, en todos los atributos del producto que puedan repercutir en el desempeño clínico. En general, un MBC es obtenido a partir de un banco maestro de células distinto e independiente, utilizando procesos de fabricación y control independientes. Los procesos deben ser diseñados de manera que satisfagan los criterios necesarios de comparabilidad. Tanto para el ingrediente farmacéutico activo como para el medicamento biológico, siempre se requiere un expediente completo de calidad que cumpla con las normas vigentes y los procedimientos establecidos por el INVIMA. 6 NOV,~201'9

RESOLUCIÓN NÚMERU2950 DE 2019 HOJA No. 9 de 22

Continuación de la resolución "Por /a cual se expide la Guia para la Evaluación de la Comparabi/idad de Medicamentos Biológicos y se dictan otras disposiciones" El mayor conocimiento de la relación entre las propiedades bioquímicas, fisicoquímicas y biológicas del producto y sus resultados clínicos facilitará la evaluación de un MBC. Dada la naturaleza heterogénea de las proteínas (especialmente las que presentan extensas mod1ficaciones pos-traslacionales, como

las glucoproteínas), las limitaciones de algunas técnicas analíticas, sugiere que el ejercicio de la comparabilidad deberá llevarse a cabo y diseñarse independientemente para cada producto. Con el objeto de establecer la similaridad, el fabricante debe llevar a cabo una caracterización completa fisicoquímica y biológica del MBC mediante comparaciones en igualdad de condiciones con el MBR. Se deben evaluar todos los aspectos de la calidad y la heterogeneidad del producto {véase más adelante el apartado correspondiente a la caracterización). Un alto grado de similaridad de los atributos de calidad del MBC y de! MBR constituye la base para determinar la extensión, tiempo y, en algunos casos, !a necesidad de los requisitos no clínicos y clínicos para !a autorización Sin embargo, es probable que puedan encontrarse algunas diferencias, por ejemplo, diferencias debidas a impurezas o excipientes. Estas diferencias deben ser evaluadas en cuanto a su posible impacto en la seguridad y la eficacia clínicas del MBC y aportar la justificación correspondiente. Las diferencias de relevancia clínica desconocida, en particular aquellas relacionadas con la seguridad, tal vez tengan que ser abordadas mediante estudios adicionales pre o pos comercialización. Otras diferencias entre el MBC y el MBR podrían ser consideradas aceptables, no requiriéndose evaluaciones adicionales no clínicas o clínicas. De la misma manera, si se tuviese conocimiento y estuviese suficientemente documentada la heterogeneidad de los aminoácidos terminales del MBR, sin que ello afectare la bioactividad, la distribución, o la inmunogenicidad del MBR u otros productos similares de su clase, es probable que no sea necesario llevar a cabo estudios adicionales de seguridad o eficacia sobre la base de esta heterogeneidad del MBR y el MBC.

El fabricante del MBC, al no disponer de un Ingrediente Farmacéutico Activo - IFA para el MBR, generalmente empleará un medicamento comercial para realizar el ejercicio de comparabilidad El medicamento comercial, por definición, será una forma farmacéutica final que contendrá el(los) ingrediente(s) farmacéutico(s) activo{s) formulado(s) con excipientes. Se debe verificar que no existan interferencias que afecten los métodos analíticos y puedan repercutir en los resultados de los ensayos. Si para caracterizar el ingrediente farmacéutico activo del MBR, resultare necesario purificarlo a partir de un medicamento formulado de referencia, deberán llevarse a cabo estudios que demuestren que la heterogeneidad del producto y los atributos relevantes de la fracción activa no se ven afectados por el proceso de aislamiento. El enfoque empleado para aislar y comparar el MBC con el MBR debe estar justificado y demostrar con datos que es apropiado para la finalidad propuesta. Siempre que sea posible, el producto debe someterse a prueba con y sin manipulación. El cuerpo del conocimiento, o totalidad de la evidencia, que surja en el tiempo de comercialización del MBR y de otros MBCs ya aprobados, servirá para apoyar la demostración de la calidad del producto y del sistema de control tanto en el desarrollo como en el proceso de aprobación del MBC. Se deben usar los primeros tres lotes consecutivos estandarizados para demostrar la consistencia del proceso de manufactura en el ensayo de calidad comparada. 5.1. Proceso de fabricación La fabricación de un MBC se debe basar en un proceso de producción diseñado integralmente y que

tenga en cuenta todas las recomendaciones pertinentes y la robustez del proceso de fabricación, mediante la implementación de Buenas Prácticas de Manufactura de medicamentos biológicos vigentes en Colombia, procedimientos modernos de control y garantía de la calidad, controles en proceso y validación de procesos. Resulta relevante recordar que las normas vigentes para el control del proceso de fabricación son las mismas para los MBRs y para los MBCs. El proceso de fabricación debe ser optimizado para reducir al mínimo las diferencias entre el MBC y el MBR con objeto de:

1. Reducir tanto como sea posible los requisitos de pruebas clínicas del MBC con base en los antecedentes clínicos del MBR, y 2 Minimizar cualquier impacto predecible en materia de se