MINSALUD - Resolución 4490 de 2016

REPÚBLICAD E COLOMBIA

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'• • 4MINISTERIO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL

Qt)4490 RESOLUCIÓN NÚMERO DE 2016 2 7 SEP2 016 ( ) Por la cual se expide la "Guía de Evaluación de la lnmunogenicidad para los Medicamentos Biológicos" y se dictan otras disposiciones EL MINISTRO DE SALUD Y PROTECCIÓN SOCIAL En ejercicio de sus facultades legales, en especial, las conferidas en el numeral 9 del articulo 2 del Decreto - Ley 4107 de 2011 y en desarrollo del artículo 22 del Decreto 1782 de 2014 y, CONSIDERANDO Que mediante Decreto 1782 de 2014 estableció con relación al parágrafo transitorio del articulo 89 de la Ley 1438 de 2011, los requisitos y el procedimiento para las evaluaciones farmacológica y farmacéutica de los medicamentos biológicos en el trámite del registro sanitario. Que los artículos 22 y 23 ibídem, establecen que el Ministerio de Salud y Protección Social debe expedir, entre otras, la guía de evaluación de la inmunogenicidad para los medicamentos biológicos, tomando en consideración estándares internacionales si existen y que, para su adopción y elaboración, se observarán los principios de garantía de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos biológicos, sin generar barreras innecesarias a la competencia y a su disponibilidad. Que la inmunogenicidad se define como la capacidad de una proteína terapéutica para generar respuestas inmunes frente a esta, y hacia proteínas semejantes o a formulaciones de las mismas y a inducir eventos adversos clínicos inmunológicamente relacionados, que en

ocasiones este tipo de respuestas pueden ser irrelevantes o indetectables. Que la inmunogenicidad puede ser generada por cualquier medicamento biológico, independientemente de su condición de pionero o competidor, y puede tener consecuencias clínicas sobre su eficacia o su seguridad y dado lo anterior, no es posible determinar ex ante cuáles son las pruebas particulares para evaluar la inmunogenicidad de todos los productos, sin embargo existen modelos y lineamientos que, aplicados caso a caso, aportan información determinante como herramientas de caracterización, que van desde las pruebas analíticas hasta las in vivo y deben ser aplicadas para evaluar cada caso en concreto. Que la Dirección de Medicamentos y Tecnologías en Salud de este Ministerio, para la elaboración y construcción de la guía de evaluación de la inmunogenicidad para los medicamentos biológicos de que trata la presente resolución, se apoyó en los documentos 1) "Guidance for lndustry: lmmunogenicity Assesment for Therapeutic Protein Products" emitida en agosto de 2014 por las siguientes entidades: Center for Drug Evaluation and Research (CDER) y Center far Biologics Evaluation and Research (CBER) de la Agencia Sanitaria de Estados Unidos, Food And Drug Administration -FDA-, adscrita al U.S. Department of Health and Human Services y 2) "Guideline on lmmunogenicity Assessment of Biotechnology-Derived Therapeutic Proteins" emitida en diciembre de 2007 por el Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) de la Agencia Sanitaria Europea, European Medicines Agency -EMA (Documento Ref. EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006). OD 4 4 9 7 SEP2 ffl1J5

RESOLUCIÓN NÚMERO 0DE2 HOJA No~ de 39

Continuaciónd e la resolución' 'Por la cual se expide la "Guía de Evaluación de la lnmunogenicidad para los Medicamentos Biológicos" y se dictan otras disposiciones" Que en cumplimiento de lo previsto en el artículo 2.2.1. 7.3.6. del Decreto 1074 de 2015 Único Reglamentario del Sector Comercio, este Ministerio, mediante oficio 201524001786361 solicitó concepto previo al Ministerio de Comercio, Industria y Turismo, para determinar si lo aquí propuesto debía surtir el proceso de consulta pública ante la Organización Mundial del Comercio - OMC, ante lo cual la Dirección de Regulación de dicho Ministerio, mediante radicado 2-2015-018313 del 11 de noviembre de 2015, manifestó que, si bien, el proyecto no constituye un obstáculo técnico al comercio, debe surtirse el trámite de "notificación ante la OMC, Comunidad Andina y demás socios comercia/es en acatamiento del principio de transparencia" Que, atendiendo el anterior concepto, la propuesta de guía de evaluación de la inmunogenicidad de medicamentos biológicos de que trata el presente acto administrativo, fue objeto de notificación a la Organización Mundial del Comercio • OMC, mediante la signatura GffBT/N/COL/196/Add.4, del 2 de marzo al 26 de mayo de 2016, y sobre la misma los países miembros de dicha Organización y de fa Comunidad Andina de Naciones• CAN, y demás socios comerciales de Colombia, no presentaron observaciones. Que conforme con lo anteriormente señalado, se hace necesario establecer los lineamientos a

seguir por los solicitantes de registros sanitarios de medicamentos biológicos y que deberán observar para la evaluación de la inmunogenicidad de medicamentos biológicos que se importen al país o se produzcan en el territorio nacional, en aras de salvaguardar la salud de la población usuaria de este tipo de productos. En mérito de lo expuesto, RESUELVE Artículo 1. Objeto. La presente resolución tiene por objeto expedir la "Guía de Evaluación de la lnmunogenicidad para los Medicamentos Biológicos" contenida en el Anexo Técnico que forma parte integral del presente acto administrativo. Artículo 2. Ámbito de aplicación. Las disposiciones previstas en la presente resolución, aplican a: 2.1. Las personas naturales y jurídicas que soliciten registros sanitarios de medicamentos biológicos que se pretendan producir en el territorio nacional o importar al país. 2.2. Los titulares de registro sanitario de medicamentos biológicos que soliciten la renovación de registro. 2.3. La autoridad sanitaria del orden nacional, Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. Parágrafo. Se exceptúa del cumplimiento de lo previsto en la presente resolución a las vacunas, que se regulan por lo dispuesto en la Resolución 1606 de 2014 o la norma que la modifique o sustituya. Artículo 3. Alcance de los estudios clínicos de inmunogenicidad para evaluación de competidores. Para proteínas terapéuticas competidoras, la extensión y tiempo de los estudios clínicos de inmunogenicidad dependerá del grado de similaridad fisicoquímica y funcional entre la proteína terapéutica objeto de evaluación y el producto de referencia (o estándar

farmacopéico de referencia, en lo que se refiere a la fase de caracterización físico-química). Artículo 4. Alcance de /os estudios clínicos de inmunogenicidad cuando se realicen comparaciones para evaluación de cambios en el proceso de manufactura. La necesidad, extensión y tiempo de los estudios clínicos de inmunogenicidad, se deberá evaluar teniendo en cuenta el grado de similaridad fisicoquímica y funcional del producto elaborado bajo las nuevas 2 7 SEP2 016

RESOLUCIÓN NÚMERO 0tJ4490 □E 2016 HOJA NoJde 39

Continuaciónd e la resolución" Por la cual se expidel a "Guíad e Evaluaciónd e la lnmunogenicidadp ara los MedicamentosB iológicos"y se dictano tras disposiciones" condiciones frente al producto previamente aprobado por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. Artículo 5. Vigilancia post-comercialización. El titular de registro sanitario de medicamentos biológicos deberá entregar al INVtMA, como parte de los informes periódicos de seguridad, un análisis de los resultados de la evaluación y caracterización de la inmunogenicidad, como es el caso de la valoración de Anticuerpos Anti-Fármaco (ADA) en pacientes colombianos, y cuya periodicidad se realizará teniendo en cuenta la "Guía De Evaluación de la lnmunogencidad de los Medicamentos Biológicos" De acuerdo a los resultados de la evaluación, el INVIMA, podrá modificar la batería de ensayos y la periodicidad de su realización. Parágrafo 1. Para las solicitudes de los registros sanitarios de medicamentos biológicos nuevos

y que hayan sido objeto de comercialización en otros países, el interesado debe aportar los análisis de la información post-comercialización de la población allí expuesta. En caso de renovación, se deben adjuntar, además de los informes periódicos aquí señalados, los reportes de eventos adversos que se hubieran presentado y una evaluación de la inmunogenicidad que responda a la gestión y minimización de dichos eventos. Parágrafo 2. La vigilancia de los eventos adversos asociados a la inmunogenicidad, en el marco de las actividades de vigilancia post-comercialización, se hará de acuerdo con lo establecido en el plan de gestión de riesgo de medicamentos biológicos y de las buenas prácticas de farmacovigilancia, incluyendo la farmacovigilancia activa de estos productos, a la que se refiere el Decreto 1782 de 2014 o la norma que lo modifique o sustituya. Artículo 6. Medidas sanitarias de seguridad, procedimientos y sanciones. El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolución, dará lugar a la aplicación del régimen de control y vigilancia sanitaria, medidas sanitarias de seguridad, procedimientos y sanciones contenidas en el Decreto 677 de 1995 o la norma que lo modifique o sustituya. Artículo 7. Notificación. La presente resolución se notificará a la Organización Mundial de Comercio. OMC, Comunidad Andina de Naciones - CAN y al Tratado de Libre Comercio - TLC G3, a través del Sistema de Información sobre Medidas de Normalización y Procedimientos de Evaluación de Conformidad. Artículo 8. Vigencia. La presente resolución empezará a regir un ( 1) año después de la fecha

de su publicación, de conformidad con lo previsto en el numeral 5 del artículo 9 de la Decisión Andina 562.

PUBLÍQUESE Y CÚMPLASE

Dada en Bogotá, D. C., a los 2 7 SEP2 016 L

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2 SEP {f 6f 6 HOJA No ~ de 39 7 2 Continuaciónd e la resolución "Por la cual se expide la 'Guía de Evaluación de la lnmunogenicidad para los Medicamentos Biológicos" y se dictan otras disposiciones"

ANEXO TÉCNICO

GUÍA DE EVALUACIÓN DE LA INMUNOGENCIDAD PARA LOS MEDICAMENTOS

BIOLÓGICOS (PROTEÍNAS TERAPÉUTICAS)

TABLA DE CONTENIDO

PARTE l. ASPECTOS GENERALES

1. INTRODUCCIÓN

2. ANTECEDENTES

3. CONSECUENCIAS CLÍNICAS 3.1. Consecuencias para la eficacia 3.2. Consecuencias para la seguridad 3.2.1.Anafilaxis 3.2.2. Síndrome de liberación de citoquinas 3. 2. 3. Reacciones de infusión 3. 2. 4. Reacciones no agudas 3. 2. 5. Reactividad cruzada a proteínas endógenas

4. RECOMENDACIONES PARA LA MITIGACIÓN DEL RIESGO DE

INMUNOGENICIDAD EN LA FASE CLÍNICA DEL DESARROLLO DE PROTEINAS TERAPÉUTICAS. 4.1. Ensayos para anticuerpos anti-fármacos (ADA)

4.2. Consideraciones sobre las muestras de anticuerpos para productos específicos 4.3. Dosificación 4.4. Eventos adversos 4.5. Alcance de los estudios clínicos de inmunogenicidad cuando se realizan comparaciones. 4.6. Seguimiento post-comercialización

5. FACTORES ESPECÍFICOS DE LOS PACIENTES Y LOS PRODUCTOS QUE AFECTAN LA INMUNOGENICIDAD 5.1. Factores específicos de los pacientes que afectan la inmunogenicidad 5. 1. 1. Estado inmunológico y competencia del paciente 5. 1.2. Sensibilización anterior I historia de alergias 5. 1.3. Vía de administración, dosis y frecuencias de administración 5. 1.4. Estado Genético 5. 1. 5. Estado de lnmuno-Tolerancia a la proteína endógena 5.2. Factores específicos de los productos que afectan la inmunogenicidad 5.2. 1. Origen del producto (humano o foráneo) 5.2. 2. Estructura Molecular Primaria I Modificaciones postraslacionales. 5.2. 3. Estructura Cuaternaria. Agregados del Producto y Medición de los Agregados 5.2.4. Glicosilación / Pegilación 5.2. 5. Impurezas con actividad coadyuvante 5.2.6. Propiedades inmuno-moduladoras de las proteínas terapéuticas 5. 2. 7. Formulación 5.2 . 8. Consideraciones sobre el sistema de envase/cierre 5. 2. 9. Custodia del producto

6. CONCLUSIONES

PARTE 11.D IAGNÓSTICO Y FISIOPATOLOGÍA DE LAS CONSECUENCIAS ADVERSAS

DE RESPUESTAS INMUNES A PROTEÍNAS TERAPÉUTICAS

1. DIAGNÓSTICO DE LA ANAFILAXIS

2. SÍNDROME DE LIBERACIÓN DE CITOQUINAS

3. RESPUESTAS INMUNES NO AGUDAS

4. RESPUESTAS DE ANTICUERPOS A LAS PROTEÍNAS TERAPÉUTICAS OO 4 4 9 O SEP

RESOLUCIÓN NÚMERQ D ~%16 HOJA No§ de 39

7 20 Continuación de la resolución "Por la cual se expide la "Guía de Evaluación de la lnmunogenicidad para los Medicamentos Biológicos" y se dictan otras disposiciones"

5. UTILIDAD DE LOS ESTUDIOS EN ANIMALES

PARTE 111.D ETALLES ADICIONALES SOBRE LOS MÉTODOS DE EVALUACIÓN Y

CARACTERIZACIÓN DE LA INMUNOGENICIDAD

1. MODELOS PREDICTIVOS NO-CLÍNICOS

2. DESARROLLO DE ENSAYOS PARA LA RESPUESTA INMUNE HUMORAL Y CELULAR 2.1. Ensayos estratégicos 2.2. Ensayos para la detección de anticuerpos 2.3. Caracterización de anticuerpos frente a proteínas terapéuticas

3. DETALLES DE LOS MÉTODOS PARA LA EVALUACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE LA INMUNOGENICIDAD 3.1. Ensayos para anticuerpos 3.2. Características de los ensayos 3. 3. Estandarización, materiales de referencia y ensayos de validación

REFERENCIAS RESOLUCIÓN NÚMERO HOJA No ,2 de 39

Continuaciónd e la resolución" Por la cual se expide la "Guía de Evaluación de la lnmunogenicidad para

los Medicamentos Biológicos" y se dictan otras disposiciones" PARTE l.

ASPECTOS GENERALES

1. INTRODUCCIÓN La presente guía tiene el propósito de proporcionar lineamientos a los solicitantes de registro sanitario de medicamentos biológicos. Dichos lineamientos se basan en la evaluación del riesgo, así como en la mitigación de las respuestas inmunes o las respuestas adversas inmunológicamente asociadas con las proteínas terapéuticas que afectan su seguridad y eficacia. Cualquier aproximación para la evaluación y mitigación de la inmunogenicidad, está determinada por el análisis del caso concreto y debe tomar en consideración la evaluación del riesgo que se describe.

Para propósitos de la presente guía, se entiende por inmunogenicidad la capacidad de una proteína terapéutica o de sus coadyuvantes de formulación o impurezas para generar una respuesta inmune frente a ésta y hacia proteínas semejantes, y de inducir eventos adversos clínicos inmunológicamente relacionados. La inmunogenicidad puede ser generada por cualquier medicamento biológico, independientemente de su condición de pionero o competidor, y puede tener consecuencias clínicas sobre su eficacia o su seguridad. Por lo anterior, no es posible determinar ex ante, cuáles son las pruebas particulares para evaluar la inmunogenicidad de todos los productos, lo que existe son modelos y lineamientos que, aplicados caso a caso, aportan información determinante como herramientas de caracterización, que van desde las pruebas analíticas hasta las in vivo y deben ser aplicadas para evaluar la inmunogenicidad en el caso concreto. La parte 1 "Aspectos Generales", describe las consecuencias clínicas importantes de

respuestas inmunes a proteínas terapéuticas y proporciona recomendaciones para la mitigación y minimización del riesgo en la fase de desarrollo clínico y post-comercialización. También describe factores relacionados con pacientes y productos específicos que pueden afectar la inmunogenicidad de las proteínas terapéuticas. Para cada factor, se hacen recomendaciones dirigidas a los solicitantes de registro sanitario que pueden ayudarles a reducir la probabilidad de que estos productos generen una respuesta inmune no deseada. La Parte 11" Diagnóstico y Fisíopatología de las Consecuencias Adversas de Respuestas Inmunes a Proteínas Terapéuticas", provee información suplementaria para el diagnóstico y fisiopatología de las consecuencias adversas particulares de respuestas inmunes a proteínas terapéuticas y una breve discusión de los usos de los ensayos en animales y la realización de pruebas de inmunogenicidad. La Parte 111"D etalles Adicionales Sobre los Métodos De Evaluación y Caracterización de la lnmunogenicidad", comprende información sobre los modelos predictivos no-clínicos y desarrollo de ensayos para la respuesta inmune humoral y celular, detalles de los métodos para la evaluación y caracterización de la inmunogenicidad. Esta guía comprende productos usados para modular o modificar la respuesta inmune, incluidos los que son antígeno-específicos, no cubre productos cuyo propósito es inducir una respuesta inmune específica para prevenir o tratar una enfermedad o condición (como vacunas para prevenir enfermedades infecciosas) o para potenciar la actividad de otras intervenciones terapéuticas.

Adicionalmente, esta guía incluye los lineamientos generales que serán aplicados en cada situación particular, en consecuencia, con la normativa nacional.

2. ANTECEDENTES Las respuestas inmunes a las proteínas terapéuticas pueden significar problemas tanto para la seguridad de los pacientes como para la eficacia de los productos. Los eventos adversos a nivel de la respuesta inmune, como la anafilaxia, el síndrome de liberación de citoquinas RESOLUCIÓN NÚMERQ 004490DE HOJA No ?_d e 39

Continuaciónd e la resolución" Por la cual se expide la "Guía de Evaluación de la lnmunogenicidad para los Medicamentos Biológicos" y se dictan otras disposiciones., y la neutralización de proteínas endógenas por reactividad cruzada (Parte 11)h an ocasionado el abandono del desarrollo de proteínas terapéuticas que podrían haber sido eficaces. Las respuestas indeseadas a proteínas terapéuticas pueden también neutralizar su actividad biológica y resultar en eventos adversos que no solo inhiben la eficacia del medicamento biológico, sino que reaccionan de forma cruzada con su contraparte proteica endógena, generando una pérdida de su función fisiológica, por ejemplo anticuerpos neutralizantes frente a eritropoyetinas terapéuticas que causan aplasia pura de células rojas, por efecto neutralizante sobre la proteína endógena (Hermeling et al. 2004; Rosenberg and Worobec 2004; Rosenberg and Worobec 2005; Koren et al. 2008; Murphy 2011 ). Dado que la mayoría de los efectos adversos que resultan de la activación de una respuesta

inmune a un medicamento biológico parecen estar generalmente mediados por mecanismos humorales, el anticuerpo circulante contra el medicamento biológico ha sido el principal criterio para definir una respuesta inmune a esta clase de productos (La mayoría de las respuestas de anticuerpos lgG and lgE están asociados con eventos adversos clínicos y su generación implica generalmente la colaboración entre antígenos específicos de células T ayudadoras y células 8). Existen factores relacionados tanto con el producto como con el paciente que pueden afectar la inmunogenicidad frente a las proteínas terapéuticas. Estos factores son elementos críticos de la evaluación de riesgo de la inmunogenicidad. Idealmente, estos factores deben tomarse en consideración en las etapas tempranas del desarrollo de proteínas terapéuticas. El numeral 3 de la parte I contiene una discusión detallada de la naturaleza y los factores de riesgo para la respuesta inmune a las proteínas terapéuticas, así como las posibles estrategias de mitigación y minimización que podrían ser utilizadas.

3. CONSECUENCIAS CLÍNICAS El tratamiento de pacientes con proteínas terapéuticas, puede resultar en respuestas inmunes de variada relevancia clínica: desde generación de anticuerpos sin aparente manifestación clínica, hasta reacciones adversas que amenazan la vida. Durante el desarrollo de proteínas terapéuticas se debe procurar dilucidar los mecanismos inmunológicos que subyacen a la aparición de eventos adversos, pues esta información puede facilitar el desarrollo de estrategias para mitigar el riesgo de que se presenten (ver parte 1,n umeral 3.2.). La extensión

de la información requerida para realizar la evaluación riesgo-beneficio variará según el producto del que se trate, de acuerdo con su origen y características, la respuesta inmune relevante, la indicación en la enfermedad objeto de estudio y la población de pacientes expuesta. 3.1. Consecuencias para la eficacia En pacientes tratados con proteínas terapéuticas, el desarrollo de anticuerpos puede limitar la eficacia del producto. Los anticuerpos neutralizantes pueden bloquear la eficacia de las proteínas terapéuticas al elegir como blanco dominios críticos para la eficacia. Por ejemplo, anticuerpos que se unen ya sea al dominio catalítico o al de unión o captación de una enzima terapéutica pueden conducir a la pérdida de la eficacia del producto. La pérdida de eficacia es problemática en todos los productos, pero es de mayor relevancia si el producto hace parte de una terapia vital. Los anticuerpos neutralizantes que reaccionan de manera cruzada con una contraparte endógena no redundante de la proteína terapéutica, también impactan la seguridad, como se discute el numeral 3.2.5. de la parte l. Tanto los anticuerpos neutralizantes como los no neutralizantes pueden alterar la farmacocinética del producto por el incremento del aclaramiento (y por lo tanto reducir la vida media del anticuerpo en el suero) o, por el contrario, por el prolongamiento de la vida media del anticuerpo en el suero y la actividad del producto. Si un anticuerpo no neutralizante está presente en un título lo suficientemente alto puede unirse a un blanco equivocado de la proteína terapéutica por medio del receptor Fe (FcR) unido a las células, reduciendo o

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Continuaciónd e la resolución' Por la cual se expide la 'Guía de Evaluación de la lnmunogenicidad para los Medicamentos Biológicos'' y se dictan otras disposiciones" eliminando la eficacia del producto (Brooks et al. 1998; Wang et al. 2008). Aunque algunas respuestas de anticuerpos a las proteínas terapéuticas pueden no tener efecto aparente en la seguridad o eficacia clínicas pueden promover la generación de anticuerpos neutralizantes via el mecanismo de propagación epítope de respuesta de anticuerpos. (Disis et al. 2004; Hintermann et al. 2011 ). Los biomarcadores de farmacodinámica pueden ser útiles en la evaluación de las interferencias con la actividad del producto mediada por anticuerpos, aunque la correlación con la respuesta clínica, es usualmente necesaria para determinar la relevancia clínica. 3.2. Consecuencias para la seguridad Las consecuencias para la seguridad de la inmunogenicidad pueden variar ampliamente y a menudo son impredecibles en pacientes a los que se les administran proteínas terapéuticas. De esta manera, debe mantenerse un alto nivel de sospecha para los eventos clínicos que pueden originarse en tales respuestas, incluso si la evaluación de riesgo inicial sugiere un bajo nivel de inmunogenicidad. El solicitante debe proveer una base lógica del paradigma propuesto de evaluación de la inmunogenicidad. En los siguientes numerales se describen algunas de las más importantes preocupaciones sobre seguridad asociadas a la

inmunogenicidad: 3.2.1 Anafilaxis La anafilaxis es una reacción alérgica seria y aguda identificada por ciertas características clínicas. La definición actualmente aceptada se basa en criterios de diagnóstico clínico y no especifica un mecanismo inmunológico particular (Sampson et al. 2006). Históricamente, la definición de anafilaxis ha invocado la participación de anticuerpos lgE específicos. Sin embargo, una definición tan mecánica puede ser problemática en el contexto del desarrollo de proteínas terapéuticas y en otros escenarios clínicos en los que no siempre es posible identificar un mecanismo inmunológico especifico, como base del evento adverso. Para capturar todos los potenciales eventos adversos de interés, se recomienda identificar todos los casos que cumplan con los criterios clínicos de anafilaxis, independientemente de la fisiopatología presumida. Información adicional como la evaluación de la histamina y de la triptasa séricas, así como de las fracciones del complemento luego de una reacción o de la detección de anticuerpos lgE asociados a un producto específico, pueden ayudar a dilucidar la fisiopatologia de la respuesta anafiláctica y, por lo tanto, guiar las estrategias de control y mitigación. Más aún, la sola presencia de anticuerpos anti-fármaco (ADA) no es necesariamente predictiva de reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad. Para determinar la relevancia clínica de estos anticuerpos es típicamente requerida una correlación con respuestas clínicas. La determinación del mecanismo subyacente, sin embargo, sigue siendo de interés porque la

anafilaxis con confirmación de la participación lgE, tiene ciertas implicaciones pronostícas para exposiciones repetidas y también para potenciales opciones terapéuticas de mitigación. 3.2. 2. Síndrome de liberación de citoquinas El síndrome de liberación de citoquinas es un complejo sintomático causado por la rápida liberación de citoquinas pro-inflamatorias por células inmunes (Stebbings et al. 2007; Stebbings et al. 2013). Aunque el síndrome de liberación de citoquinas no está directamente relacionado con la inmunogenicidad, la manifestación clínica de dicho síndrome se puede sobreponer a anafilaxis y otras reacciones adversas inmunológicamente relacionadas. Distinguir este complejo sintomático de otros tipos de reacciones adversas es potencialmente útil para propósitos de mitigación del riesgo. Aunque los mecanismos subyacentes puedan no ser comprendidos en su totalidad, en algunos casos el mecanismo parece estar relacionado a la reactividad cruzada de células que activan receptores expresados en la superficie, los cuales son el objetivo de la proteína terapéutica (por ejemplo, CD28 expresado en células T). En la fase temprana del desarrollo clínico debe realizarse una evaluación basada en el riesgo,

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Continuaciónd e la resolución" Por la cual se expide la "Guía de Evaluación de la lnmunogenicidad para los Medicamentos Biológicos" y se dictan otras disposiciones" enfocada en el mecanismo de acción de la proteína terapéutica, así como en resultados de

evaluaciones en animales e in vitre para determinar la necesidad de analizar niveles de citoquinas antes y después de la dosis (Los modelos animales en algunos casos pueden ser poco predictivos del comportamiento clínico, cuando se usen deberá definirse con claridad el valor agregado de la prueba y su potencial extrapolación en humanos). En caso de un evento adverso clínico, tal evaluación contribuye a la evidencia para apoyar el diagnóstico clínico del síndrome de liberación de citoquinas y contribuir a distinguirlo de otras reacciones medicamentosas agudas (por ejemplo, anafilaxis. Ver parte 11n, umerales 1 y 2) 3. 2. 3. Reacciones de infusión Las proteínas terapéuticas pueden provocar un amplio rango de efectos agudos: desde leves reacciones sintomáticas, hasta reacciones repentinas y fatales que en el pasado han sido frecuentemente agrupadas como "reacciones de infusión o de administración" Aunque el término implica cierta relación temporal no está bien definido y pueden abarcar un amplio rango de eventos clínicos, incluida la anafilaxis y otros eventos que pueden no estar directamente relacionados con respuestas de anticuerpos, como el síndrome de liberación de citoquinas. En ausencia de una definición consensuada del término "reacción de infusión" la categorización de ciertos eventos adversos como éste sin más detalles, es problemática y no se recomienda. Por lo tanto, es importante que los solicitantes describan detalladamente la temporalidad, la duración y las señales y síntomas específicos observados luego de la administración de un medicamento biológico y proveer información sobre estudios de los mecanismos de acción que puedan facilitar la estrategia de mitigación.

3.2.4. Reacciones no agudas La anafilaxis, el síndrome de liberación de citoquinas y otras reacciones agudas están relacionadas temporalmente con la administración de proteínas terapéuticas. La hipersensibilidad retardada (como la enfermedad del suero) y las respuestas inmunes secundarias a formación de complejos inmunes tienen típicamente una manifestación sub aguda. Como resultado, la asociación entre la administración del medicamento biológico y reacciones no agudas, puede ser más dificil de establecer y la evaluación del mecanismo subyacente probablemente requiera el análisis de complejos inmunes circulantes y activación del complemento. Los signos clínicos pueden incluir fiebre, brotes, artralgia, mialgia, hematuria, proteinuria, serositis, complicaciones del sistema nervioso central, anemia hemolítica, frente a una continua respuesta de anticuerpos al medicamento biológico (Hunley et al. 2004; Gota et al. 2009). Cuando se sospecha de una reacción como esta, la evaluación de laboratorio de complejos inmunes circulantes puede ayudar a confirmar el diagnóstico. La necesidad y el nivel de detalle de las evaluaciones de laboratorio, dependerá de cada situación individual. 3.2.5. Reactividad cruzada a proteínas endógenas Un ADA puede tener consecuencias severas, si inhibe y reacciona cruzadamente con contrapartes endógenas no redundantes de la proteína terapéutica o proteínas relacionadas (Macdougall et al. 2012; Seidl et al. 2012). Si la proteína endógena es redundante en cuanto a la función biológica, la inhibición de las proteínas terapéuticas y endógenas puede no

producir un síndrome clínico obvio hasta que el sistema se estrese, porque no todas las funciones biológicas de una proteína endógena pueden ser conocidas o completamente caracterizadas (Stanley et al. 1994; Bukhari et al. 2011). Incluso, las consecuencias a largo plazo del uso de tales anticuerpos pueden no ser conocidos. Una consecuencia adicional de la reactividad cruzada a proteínas endógenas resulta en respuestas de anticuerpos a una proteína terapéutica cuya contraparte endógena está en una superficie celular o de una citoquina endógena expresada en una membrana. Tales anticuerpos pueden unirse de manera cruzada a los respectivos receptores de la superficie celular o a proteínas, causando liberación de citoquinas u otras manifestaciones de activación celular.

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Continuaciónd e la resolución" Porl a cual se expidel a "Guíad